Potential effect of acid suppressants on stress-induced cognitive impairment in rats /
التأثير الممكن لمثبطات الحموضة على الضعف الإدراكي المحدث بالإجهادالعصبي في الجرذان
by Reem Mamdouh Ali Eladawy ; Dr. Hesham Aly Salem, Dr. Lamiaa Ahmed Ahmed, Dr. Ahmed Fathi Mohamed, Dr. Rehab Mahmoud Mohamed.
- 157 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2025.
Bibliography: pages 128-157.
Recently, clinical evidence indicates that gastric acid suppressants are associated with an increased risk of the development of cognitive impairment and dementia, especially in elderly patients and those with mild cognitive impairment. Hence, the first part of this work was designed to explore the impact of different gastric acid suppressants use, famotidine (Famo), esomeprazole (Esome) and vonoprazan (Vono) in the absence or the presence of chronic unpredictable mild stress (CUMS) on several memory tasks with examination of the role of gut dysbiosis. Remarkably, CUMS with different acid suppressants especially Esome caused a significant decrease in all memory tasks in late CUMS. CUMS with acid suppressants also revealed a marked alteration in the fecal Firmicutes/Bacteroidetes ratio compared to CUMS alone. This gut microbiome alteration was associated with an alteration in gut membrane integrity, as revealed by colonic histopathology and an elevation of systemic inflammation. Besides, upregulation of hippocampal amyloid β and p-tau proteins and modification of brain histopathology were noticed. Therefore, Esome was selected to complete the second part of the present study which was designed to explore the influence of different probiotics on gut dysbiosis associated with Esome use in CUMS-induced cognitive impairment. Rats were given Esome with exposure to CUMS for 7 weeks and treated with Lactobacillus delbrukii and Lactobacillus fermentum (LB) or Bacillus clausii (BC) in the last 3 weeks of the experiment. Both LB and BC attenuated the cognitive impairment and the decrease in all memory tasks associated with Esome use in the presence of CUMS, where BC showed more remarkable results. These results were correlated with improvement of dysbiosis and gut membrane integrity by reducing colonic inflammation via hampering the NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome pathway. The improvement of gut dysbiosis was further interrelated with a decrease in systemic inflammation and an improvement of cholecystokinin (CCK) neuropeptide level, together with amelioration of neuroprotective activity via enhancement of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) through CCK activation of extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2) and alpha serine/threonine-protein kinase (AKT) pathways, and thus decline of hippocampal amyloid β accumulation. The present study supports the neuroprotective effect of probiotics on cognitive impairment attributed to long-term use of acid suppressants in the presence of stress, with a significant role for gut microbiota modulation. أصبح الخرف خامس أكثر أسباب الوفاة شيوعًا حول العالم. وغالبًا ما تسبقه حالة تُعرف بالاختلال المعرفي المعتدل ( (MCI، والتي تتميز بتدهور الانتباه والذاكرة والإدراك. لذلك، يُعتبرعلاج الاختلال المعرفي المعتدل وسيلة لتأخير تطور الخرف. يُعدّ الإجهاد العصبي حالةً حتميةً تؤثر سلبًا على جودة حياة الإنسان. وقد ارتبط الإجهاد العصبي المستمر بارتفاع خطر الإصابة بالعديد من الأمراض، بما في ذلك أمراض الجهاز الهضمي، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والأمراض العصبية التنكسية مثل مرض باركنسون ومرض الزهايمر. وقد يؤثر التعرض المزمن للإجهاد العصبي على تنوع ميكروبيوم الأمعاء، إلى جانب تغيرات في نواتج الأيض البكتيرية، والوسائط الالتهابية، والنواقل العصبية التي تتحكم في السلوك. تُستخدم مثبطات حموضة المعدة عادةً للوقاية من القرحة لدى المرضى المُجهدين. وقد أشارت دراساتٌ حديثة إلى أن الاستخدام طويل الأمد لمثبطات حموضة المعدة يرتبط بزيادة خطرالإصابة بالخرف، خاصةً لدى كبار السن والمصابين بالضعف الإدراكي البسيط(MCI).ومن الجدير بالذكر أن الاستخدام طويل الأمد لمثبطات حموضة المعدة يُحدث تغييرًا في ميكروبيوم الأمعاء عن طريق تقليل حموضة المعدة، مما يسمح بوصول تركيبة ميكروبيومية مُعدلة إلى الجزء السفلي من الجهاز الهضمي. لذا، يهدف الجزء الأول من هذه الدراسة إلى دراسة ومقارنة تأثير فئات مختلفة من مثبطات حموضة المعدة )فاموتيدين(Famo،)إيزوميبرازول(Esomeو )فونوبرازان(Vono على الجرذان السليمة، وكذلك على الجرذان المُعرضة لـلإجهاد العصبي المزمن الغير متوقع( في المراحل المبكرة والمتأخرة)، وذلك باستخدام العديد من مهام الذاكرة (التعرف، والتعلم، والذاكرة المكانية قصيرة وطويلة المدى)، ودراسة العلاقة المُحتملة بين ضعف الإدراك العصبي الكامن وخلل توازن الميكروبيوتا في الأمعاء. تشير الأدلة السريرية الحديثة إلى أن مثبطات مضخة البروتون (PPIs) ترتبط بارتفاع معدل الإصابة بضعف الإدراك وفقدان الذاكرة، سواءً تجريبيًا أو سريريًا. ومن اللافت للنظر أن تناول مثبطات حموضة المعدة بشكل مزمن يُعطل ميكروبات الأمعاء من خلال تقليل حموضة المعدة، مما يسمح بتغير التنوع البكتيري في الجزء السفلي من الجهاز الهضمي.