TY  - BOOK
AU  - Mahmoud Mostafa Ahmed,
AU  - Mohamed Ahmed El-Nabarawi
AU  - Mahmoud Hassan Teaima
AU  - Mohammed Yasser Hamdy
TI  - Formulation and optimization of anticlotting drug in certain drug delivery system
U1  - 615.1 
PY  - 2025///
KW  - Pharmaceutics
KW  - علم الأدوية
KW  - Bilayer
KW  - Compression
KW  - Drug delivery system(s)
KW  - Drug-drug interaction(s)
KW  - Excipient(s)
KW  - Factorial design
KW  - Oral drug delivery
KW  - Stability
KW  - Tablet(s)
KW  - متلازمة الشريان التاجي الحادة
KW  - العلاج المزدوج المضاد للتجلط
N1  - Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2025; Bibliography: pages 105-112; Issues also as CD
N2  - Acute Coronary Syndrome necessitates Dual Antiplatelet Therapy with aspirin and a 
P2Y12 inhibitor (e.g., ticagrelor) to prevent recurrent cardiovascular events. Existing 
regimens require multiple tablets, reducing patient compliance. This study developed a 
single-dose multilayer tablet, physically separating ticagrelor and aspirin, using an 
intermediate layer to prevent degradation while optimizing critical quality attributes.   
Chapter 1: Formulation and Pre-compression evaluation of a single-dose 
combination of ticagrelor and aspirin for dual antiplatelet therapy:  
The development of ticagrelor/aspirin multilayer tablets (TG/ASP MLTs) began with 
critical pre-formulation studies. Differential scanning calorimetry (DSC) revealed 
chemical incompatibility between ticagrelor and aspirin, evidenced by a new 
endothermic peak at 105.68°C in their physical mixture. This finding necessitated a 
separation strategy, leading to a three-layer design: a ticagrelor layer (TG), an inert 
middle layer (MID), and an aspirin layer (ASP). To enhance ticagrelor’s solubility, a 
self-micro emulsifying drug delivery system (SMEDDS) was developed using glyceryl 
monocaprylate, Cremophor RH 40, and PEG 400, solidified with microcrystalline 
cellulose. Powder blends for all layers exhibited excellent flow and compressibility 
properties (angle of repose: 28.3°–35.4°; Carr’s index: 10.7–14.6%), attributed to talc’s 
role in reducing interparticulate friction and silicon dioxide’s cohesion-enhancing 
effects. A 3² factorial design (Design-Expert® 12) was employed, evaluating two 
categorical variables: disintegrant type in TG layer (sodium starch glycolate/SSG, 
croscarmellose sodium/CCS, pregelatinized starch/PS) and disintegrant type in ASP 
layer (same options). 
Chapter 2: Formulation, post-compression evaluation and optimization of 
ticagrelor/aspirin multi-layer tablets: 
Nine formulations (F1-F9) were compressed into 700 mg oval biconcave tablets using 
direct compression. Post-compression analysis confirmed pharmacopeial compliance:   
- Hardness: 6.7–8.9 kp   
- Friability: <0.6%   
- Drug content: 92.56–100.52% (ASP), 95.52–100.52% (TG)   
- Disintegration time: 122–152 seconds   
@ Formulation and optimization of anticlotting Drug in certain drug delivery system 
- Ticagrelor release (30 min): 79–91%   
Factorial analysis revealed:   
- TG-layer disintegrant significantly impacted all responses (p<0.05):  CCS yielded 
fastest disintegration (122 s) and highest drug release (90.77%) but lower hardness. 
PS provided superior hardness but slower release.   
- ASP-layer disintegrant showed negligible effects (p>0.05).   
Optimization identified F5 (CCS in TG layer; PS in ASP layer) as ideal, achieving:   
- Hardness: 7.30 ± 0.37 kp   
- Disintegration: 122 ± 3.3 s   
- Drug release: 90.77% at 30 min   
- Desirability score: 0.873   
Accelerated stability testing (40°C/75% RH, 3 months in Alu-Alu blisters) showed:   
- Minimal changes in weight, thickness, and hardness   
- Aspirin content reduction: <3.5%   
- Disintegration time and drug release remained consistent   
Stability was attributed to moisture-protective excipients (talc), minimal magnesium 
stearate (0.5%), and robust packaging. 
Chapter 3: In vivo evaluation of the antithrombotic effect of ticagrelor/aspirin 
multi-layer tablets, using rabbit cuticle bleeding time method: 
The antithrombotic effect of optimized F5 was validated in rabbits (n=6/group) using 
cuticle bleeding time (BT) method:   
- Control (no treatment): 4.08 ± 1.06 min   
- F5 (single MLT): 9.90 ± 0.89 min (p<0.05 vs. control)   
- Commercial DAPT (separate tablets): 11.03 ± 1.22 min (p=0.12 vs. F5)   
The statistically equivalent BT prolongation (p=0.12) confirmed F5’s bioequivalence 
to conventional dual therapy. This demonstrated:   
1. Successful absorption of both APIs from the MLT   
2. Effective P2Y12 inhibition (ticagrelor) and COX-1 suppression (aspirin)   
3. Clinical potential to replace multi-tablet regimens; يستخدم نظام العلاج الثنائي المضاد للصفائح الدموية في علاج متلازمة الشريان التاجي الحادة. تهدف هذه الدراسة إلى استكشاف إمكانية دمج دواء تيكاجريلور والأسبرين في قرص واحد يُتناول بجرعة واحدة كبديل عن النظام التقليدي متعدد الجرعات. تم استخدام تصميم عاملي (3²) لتطوير قرص متعدد الطبقات، يحتوي على كل دواء في طبقة منفصلة. وركّز التصميم على عاملين مستقلين، كل منهما بثلاث مستويات: نوع المفكك المستخدم في طبقة تيكاجريلور ونوع المفكك في طبقة الأسبرين. تم تحليل تأثير هذه العوامل على ثلاث استجابات معتمدة: صلابة القرص، وقت التفكك، والتحرر الدوائي. وقد استُخدم برنامج Design-Expert في تصميم التجربة وتحليل البيانات وتحسين التركيبة. تم تحديد التركيبة المثلى (F5)، والتي تضمنت استخدام كروسكارميلوز الصوديوم كمفكك في طبقة تيكاجريلور، وبريجيلاتينايزد ستارش كمفكك في طبقة الأسبرين. أظهرت هذه التركيبة صلابة قرص قدرها 7.30 ± 0.37 كيلو بوند، ووقت تفكك قدره 122 ± 3.3 ثانية، وتحررًا دوائيًا بنسبة 90.77% خلال 30 دقيقة، محققة درجة ملاءمة بلغت 0.873. كما أثبتت التركيبة استقرارها لمدة ثلاثة أشهر عند درجة حرارة 40° مئوية ورطوبة نسبية تبلغ 75%. أظهرت الاختبارات الحية باستخدام طريقة قياس وقت النزيف من جلد الأرانب زيادة ملحوظة في وقت النزيف، مماثلة لما يُسجل باستخدام النظام التقليدي متعدد الجرعات. تشير هذه النتائج إلى أن هذا القرص بجرعة واحدة قد يمثل بديلًا واعدًا وفعالًا من حيث التكلفة، معززًا لامتثال المرضى للعلاج في حالات متلازمة الشريان التاجي الحادة
ER  -