TY  - BOOK
AU  - Marwa Abdelkader Mohamed Ali Zaater, 
AU  - Sahar Mahmoud Abou-Seri
AU  - Walaa Ramadan Mahmoud
TI  - Computer-aided discovery of novel lead compounds with potential activity against alzheimer’s disease progression
U1  - 615.19 
PY  - 2025///
KW  - Pharmaceutical Chemistry
KW  - الكيمياء الصيدلية
KW  - Alzheimer’s disease
KW  - cyclin-dependent protein kinase 5 (CDK5)
KW  - calpain
KW  - protein-protein interaction inhibitors
KW  - computational workflow
KW  - tau hyperphosphorylation
KW  - quinazolin-4(3H)one
KW  - مرض الزهايمر
KW  - الكيناز-المعتمد على السيكلين5 (CDK5)
N1  - Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2025; Bibliography: pages 185-211; Issues also as CD
N2  - Alzheimer’s disease (AD) is one of the leading causes of death worldwide. Its treatment presents a real challenge and to date the only disease modifying agents that reached the clinic are monoclonal antibodies. Although it is a great step in the battle against AD, monoclonal antibodies suffer from difficulty in production with reasonable costs, in addition to their reported serious adverse effects. Thus, a pressing need for disease modifying small molecules that targets the underlying pathological hallmarks became more urgent than ever. 
Small molecule kinase modulators are very popular and effective for modifying the pathological causes of many diseases. However, they suffer from selectivity and resistance issues. In this regard, targeting kinases beyond their ATP-binding site is a very promising strategy. 
Cyclin-dependent protein kinase 5 (CDK5) is a key kinase in the pathogenesis of AD, yet it plays an essential role in brain development. “CDK5” is activated through binding to “p35”. As a result of disturbances in the calcium homeostasis, calpain enzyme is activated cleaving “p35” into its pathological counterpart “p25”, which results in hyperactivation of “CDK5” thus causing tau hyperphosphorylation and eventually formation of the neurotoxic neurofibrillary tangles (NFTs).  Accordingly, total inhibition of the activity of “CDK5” would impart a great harm to the overall health of the brain instead of combating AD. Thus, a delicate balance needs to be achieved to benefit from the effect of “CDK5” inhibition in AD while preserving its normal physiological functions.
In this work, fifteen novel quinazolin-4(3H)-one derivatives were designed to inhibit “CDK5”- mediated tau hyperphosphorylation using a rigorous computational workflow consisting of a blend of integrated computational drug design techniques. The compounds were synthesized and screened in vitro against SK-N-BE (2) neuroblastoma cells and the most potent compounds XVa and XVe were first subjected to testing their safety on normal Vero cells, then they were subjected to Western blotting analysis. The densitometric analysis showed that compound XVe inhibited “CDK5” in a dose-dependent manner in a pattern similar to “p35” inhibition. These results were augmented by testing the “CDK5” kinase inhibition activity of the two compounds XVa and XVe which were far less potent than the “CDK5” ATP-competitive inhibitor, (R)-Roscovitine. Thus, the two compounds inhibited “CDK5”-mediated tau hyperphosphorylation without totally abolishing “CDK5” activity; مرض الزهايمر يعد واحدا من أكثر الأسباب المؤدية للوفاة على مستوى العالم ويمثل علاجه تحدياً حقيقياً وحتى الآن، النوع الوحيد من العلاج المغير لطبيعة المرض هو الأجسام المضادة أحادية النسلية. على الرغم من أن هذا يعد خطوة كبيرة في المعركة ضد مرض الزهايمر، إلا أن الأجسام المضادة أحادية النسلية تعاني من صعوبة في الإنتاج بتكلفة معقولة، بالإضافة إلى أعراضهم الجانبية الخطيرة المذكورة. لهذا فلقد أصبح هناك حاجة ملحة إلى جزيئيات صغيرة تعالج أسباب وسمات المرض الأساسية.  
	الجزيئيات الصغيرة المغيرة للكيناز شائعة جدا ومؤثرة في تعديل الأسباب الباثولوجية للعديد من الأمراض. لكنهم يعانون من مشاكل في الانتقائية والمقاومة. على هذا النحو، فإن استهداف الكينازات فيما وراء موقع ربط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) الخاص بهم يعد استراتيجية واعدة جدا.
	ويعد انزيم الكيناز المعتمد على السيكلين 5 (CDK5) هو كيناز محوري في نشوء مرض الزهايمر، وله أيضا دور ضروري في نمو المخ. ينشط CDK5 من خلال ارتباطه ب (p35). نتيجة لاضطراب استتباب الكالسيوم، ينشط انزيم الكالبين (calpain) مسببا قطع وتحويل ال (p35) إلى نظيره المرضي (p25)، مما يسبب فرط نشاط ال (CDK5) والذي بدوره يتسبب في فرط فسفرة التاو وفي الآخر تكوين تشابك ليفي عصبي (NFT) سام للأعصاب.   لذلك، التثبيط الكامل لنشاط ال (CDK5) سوف يسبب ضرر بالغ للصحة العامة للمخ بدلا من مكافحة مرض آلزهايمر. لذا، فلا بد من تحقيق توازن دقيق للانتفاع من تأثير تثبيط نشاط ال (CDK5) في مرض آلزهايمر مع المحافظة على وظائفه الفسيولوجية الطبيعية.
	في هذا العمل، تم تشييد خمسة عشر مشتقاً جديداً من الكينازولين -4(3H)-أون صمموا لتثبيط فرط فسفرة التاو بواسطة ال (CDK5) باستخدام مخطط حاسوبي دقيق لسير العمل يشتمل على خليط من تقنيات حاسوبية متكاملة لتصميم الدواء. لقد تم تشييد وفحص تأثير هذه المركبات على خلايا الورم الأرومي العصبي SK-N-BE (2) في المختبر وتم استكمال فحص أقوى مركبين تأثيرا وهما XVa  و XVe واختبار سلامتهم على خلايا طبيعية غير سرطانية Vero ومن ثم عمل مخطط ويسترن لهما وعند تحليل النتائج اتضح أن مركب XVe قد ثبط نشاط (CDK5) بشكل يتناسب مع الجرعة مماثلا لتثبيط ال (p35). هذه النتائج تم تأييدها باختبار تأثيرهم على تثبيط نشاط كيناز ال (CDK5) نفسه والذي كان أقل كثيراً من تأثير المركب المرجعي المعروف بأنه مثبط فعال لل (CDK5) منافساً لل ATP. ومن هذا يتضح أن المركبين قد ثبطوا فرط فسفرة التاو عن طريق ال (CDK5) دون الإبطال التام لنشاط ال (CDK5)
ER  -