Molecular docking and anticancer evaluation of novel pyrazolone derivatives : insights into the molecular mechanisms in hepatocellular carcinoma /
الإرساء الجزيئي وتقييم النشاط المضاد للسرطان لمشتقات البيرازولون الجديدة : رؤى حول الآليات الجزيئية في سرطان الكبد
by Hadeer Hussein Abdel Aziz Abdel Fatah ; Supervisors Prof. Dr. Emad El-Zayat, Prof. Dr. Sherif Abdelaziz Ibrahim, Prof. Dr. Taha El.debss.
- 97 pages : illustrations ; 25 cm. + CD.
Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2025.
Bibliography: pages 67-92.
Background: Pyrazolone derivatives, a broad class of heterocycles, are known for their diverse pharmacological properties, including emerging potential in cancer therapy. Despite advancements, the limitations of current chemotherapeutic drugs continue to pose significant challenges in achieving effective cancer treatment. Aim: This study explored the anticancer potential of three novel pyrazolone-based heterocycles (D1, D2, and D3) against various human cancer cell lines while elucidating the molecular mechanisms underlying their activity. Methods: Molecular docking studies were conducted to evaluate the binding interactions of these compounds with key tumor-related proteins, providing insight into their possible mechanisms of action. The cytotoxic effects of the compounds were assessed across three cancer cell lines-HepG2 (hepatocellular carcinoma), MCF-7 (breast adenocarcinoma), and A375 (skin melanoma)-as well as normal HSF (human skin fibroblast) cells to determine their IC50 values and selectivity indices (SI). Results: D3 emerged as the most promising candidate among the tested compounds, exhibiting the highest selectivity toward HepG2 cells (IC50 = 9.55 μg/mL, SI = 3.16). Further analyses revealed that D3 effectively induces cell cycle arrest at the G0/G1 phase and significantly promotes early and late apoptosis as well as necrosis in HepG2 cells. Gene expression profiling highlighted the molecular mechanisms driving these effects, with D3 including the significant upregulation of the pro-apoptotic p53 gene and the downregulation of key survival and regulatory genes, including Bcl-2 (anti-apoptotic), CDK2 (cell cycle), TOPBP1 (DNA repair), and IL6 (inflammatory mediator) genes. Conclusion: This study underscores the potential of D3 as a selective and effective anticancer agent against hepatocellular carcinoma, offering a foundation for further optimization and development to enhance its therapeutic efficacy. الخلفية: مشتقات البيرازولون تمثل فئة واسعة من المركبات الحلقية غير المتجانسة، المعروفة بتنوع خصائصها الدوائية. على الرغم من التقدم في هذا المجال، لا يزال علاج السرطان يمثل تحديًا كبيرًا بسبب القيود المرتبطة بالعلاجات الكيميائية الحالية. وقد حظيت مركبات البيرازولون باهتمام متزايد في الأبحاث العلمية باعتبارها مرشحات محتملة لعلاج السرطان . هدف الرسالة: تقييم الإمكانيات المضادة للسرطان لثلاث مركبات حلقية غير متجانسة تعتمد على البيرازولون في خطوط خلايا سرطانية بشرية متنوعة، بالإضافة إلى دراسة الآليات الجزيئية الكامنة وراء تأثيراتها . المواد والطرق: تم إجراء دراسات الالتحام الجزيئي لتقييم تفاعل هذه المركبات مع البروتينات الرئيسية المرتبطة بالأورام. وبعد ذلك، تم معالجة خطوط خلايا السرطا ن HepG2 و MCF-7 و A375 ، بالإضافة إلى الخلايا الطبيعية HSF ، بتخفيفات متسلسلة من المركبات لتحديد قيم نصف التركيز المثبط (IC50) ومؤشرات الانتقائية (SI) . تم اختيار المركب الذي أظهر أعلى مؤشر انتقائية SI وأفضل قيمة IC50 لإجراء التحليلات الجزيئية . النتائج: أظهرت النتائج أن المركب D3 حقق أعلى انتقائية ضد خلايا HepG2 ، حيث بلغت قيمة IC50 الخاصة به 9.55 ميكروغرام/مل، مع SI بلغ 3.16 . وكشفت التحليلات أن المركب D3 يؤدي إلى توقيف دورة الخلية عند طور G0/G1 ، ويعزز حدوث الموت الخلوي المبرمج (Apoptosis) في مراحله المبكرة والمتأخرة، بالإضافة إلى تحفيز التنخر (Necrosis) في خلايا HepG2 . علاوة على ذلك، أظهرت النتائج ارتفاعًا ملحوظًا في تنظيم جين p53 ، إلى جانب انخفاض في تنظيم جينات Bcl-2 و CDK2 و TOPBP1 و .IL6 الاستنتاج: تسلط هذه الدراسة الضوء على المركب D3 باعتباره مرشحًا واعدًا لعلاج السرطان، مع إمكانية تحسينه لزيادة فعاليته بشكل أكبر.