Samah Mohammed Fadl Ibrahim, <br/><br/>
Genetic abnormalities of ambigous lineage leukemia / 
 الاختلالات الجينية في سرطان الدم الحاد ذو النمط الغامض 
by Samah Mohammed Fadl Ibrahim ; Supervised Prof. Dr.Ghada Mohammed Elsayed, Prof. Dr. Nevine Fawzy Shafik, Prof.Dr.Mona Shafik Elashry, Prof.Dr.Youseif Madany Saeid. 
 - 298 pages :  illustrations ;  25 cm. +   CD. 
<br/><br/>Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2025. 
<br/><br/>Bibliography: pages 234 -298. 
<br/><br/> Background: Mixed phenotype acute leukemia (MPAL) is a rare and biologically heterogeneous group of leukemias characterized by blasts co-expressing markers of different lineages, including myeloid, B-lymphoid, and T lymphoid antigens.The World Health Organization (WHO) classifies MPAL based on immunophenotypic and molecular features, including subtypes such as B/Myeloid and T/Myeloid.MPAL account for <5 % of all acute leukemias, demonstrate an inferior prognosis compared with standard acute lymphoblastic or myeloid leukemias, and poses significant diagnostic and therapeutic challenges.Therefore, there is an urgent need to redefine the classification and discover the genomic underpinnings of MPAL to enable enable the risk stratification of patients and identify potential therapeutic methods to provide personalized treatment strategies and improve the prognosis of the patients with MPAL.<br/>Aim:The present study aim to investigate the prognostic significance of genetic abnormalities in ALAL to help accurate risk stratification of patients which affect doctor choice of suitable treatment protocol<br/>Patients and Method:This study included 45 patients diagnosed as Acute Leukemia of Ambigous Lineage (ALAL), with ages up to 60 years diagnosed using IPT and genetics according to the EGIL and WHO 2016 criteria.MLPA technique was used to detect CNVs in collaboration with Locus specific probes KMT2A breakapart FISH probe for Screening of KMT2A rearrangement.<br/>Result:This study revealed male predominance and slightly higher frequency of T/Myeloid phenotype with better OS of the pediatric group.Most patients had abnormal cytogenetics in which chromosome 9 was the most frequently encountered.BCR::ABL positive subtype showed the worest OS compared to other WHO subtype.Cryptic CNVs was detected in 52.77% of our patient which changes the risk stratification of 16.6% of the patients.Deletion of genes on chromosome 7q had a statstically significant effect on OS.patients with deletion of genes on chromosome 5q, patients with IKZF1 deletion, and patients with copy number abnormalities of genes on chromosome 7 have worse DFS when compared to normal group. IKZF1 deletion was detected to be an independent risk factor with DFS.Most patients (64.44%) achieved CR and most of them achieved the target MRD threshold (<0.1) with superior OS of this group.The death rate in our study was 46.7% and the relapse rate was 36.6%.<br/>Conclusion:Our study confirmed the heterogenous and poor prognostic natute of ALAL and showed the vital role of MLPA in accurate risk stratification of ALAL patients.Our analysis also highlights a notable genetic overlap between MPAL and Myeloid neoplasms which suggest a potential shared pathology between MPAL and MDS/AML-MRC.  يعد سرطان الدم الحاد ذو النمط الغامض نوع نادر ومعقد من الناحية التشخيصية والبيولوجية من أنواع سرطان الدم الحاد يتميز بوجود  خلايا الدم السرطانية التي تُحمل مستضدات خاصة بالنوع من أكتر من سلالة دموية، وغالباً ما تشمل العلامة الميلودية، والليمفاويةB وT. وقد اعترفت منظمة الصحة العالمية بهذا النوع ككيان مرضي مستقل، وصنّفته إلى أنماط فرعية مثل B/ميلودي وT/ميلودي، اعتماداً على التقييم التفصيلي للنمط المناعي السطحي والتحليل الجزيئي. ورغم ندرته حيث أنه أقل من 5% من جميع حالات سرطان الدم الحاد،إلا أنه يرتبط بنسب أقل للبقاء على قيد الحياة مقارناة بسرطان الدم الميلودي والليمفاوي الحاد ويواجه هذا المرض صعوبات متفردة في التشخيص والعلاج ويظل يفتقرإلى خطة علاج مثالية. وتبرزالنتائج السيئة والاختلافات السلوكية الحيوية للمرض الحاجة الملحة إلى تنقيح النظام التصنيفي للمرض مع فهم أعمق للسمات الجينية وتحديد مؤشرات جزيئية تساعد على توجيه العلاج المبني على تصنيف الخطورة.مثل هذه التطورات يمكنها المساعدة في اختيار العلاج المثالي وتحسين المردود العلاجي للمرضى والسير في اتجاه الطب الدقيق في هذا المرض المعقد.<br/>أعدت هذه الدراسة بهدف تقييم الأثر الإنذاري للشذوذات الجينية في سرطان الدم الحاد ذو النمط الغامض من أجل تحسين دقة تصنيف الخطورة، لما لذلك من دور في اختيار البروتوكول العلاجي المناسب وتأثيره المحتمل على معدلات البقاء. شملت العينة محل الدراسة 45 مريضاً أعمارهم حتى ستون سنة تم تشخيصهم جميعا بسرطان الدم ذو النمط الغامض وفق معايير المجموعة الأوروبية للتصنيف المناعي لسرطان الدم وطبقا لمواصفات منظمة الصحة العالمية لسنة ألفان وستة عشر.وقد خضع المرضى للكشف الجيني والتصنيف المناعي السطحي لتصنيفهم وتأكيد التشخيص.وقد تم استخدام تقنية مضاعفة المجسات المعتمدة على الربط المتعدد للكشف عن اختلافات عدد النسخ الجينية بالإضافة إلى استخدام المجس الانفصالي المحدد الموقع الخاص بتقنية التلوين الفلوري التهجيني بداخل الخلية اعادة ترتيب جين KMT2A وقد أتاح هذا الدمج المنهجي إمكانية تحديد الشذوذات الجينية الخلوية التقليدية والآفات الجينية الخفية.<br/>وقد كشفت الدراسة عن العديد من الأنماط الجينية والعملية الهامة حيث أظهرت النتائج أن غالبية المرضى كانوا من الذكور، وأن النمط T/الميلودي كان أكثرقليلا في الشيوع من النمط B/الميلودي. وسجّل الأطفال المصابون بالنمط T/الميلودي معدلات بقاء كلية أفضل مقارنة بالمجموعات الأخرى. كما كانت الشذوذات الجينية الخلوية شائعة، وكان الكروموسوم 9 الأكثر تأثراً.وسجل النوع الإيجابي لل BCR::ABL أسوأ معدلات بقاء كلية من بين باقي المجموعات الجينية المصنفة طبقا لمنظمة الصحة العالمية مما يشير إلى طبيعته العدوانية السريرية.وقد كشف تحليل اختلافات عدد النسخ الجينية عن ترافق بعض الاختلالات معا بشكل متكرر وكان أكترها تكرارا حذف جينيCDKN2A/B.وقد وجدت الاختلالات المخفية في عدد النسخ الجينية في أكثر من نصف المرضى(52.77%) مما أدى إلى اعادة تصنيف الخطر السريري ل 16.6% من المرضى.وقد أثمر هذا ظهور أهمية دمج تحليل اختلافات عدد النسخ الجينية في المخطط التشخيصي فلربما يكون له دور في تغيير مهم في الخطة العلاجية.<br/>أظهرت الدراسة أن بعض الشذوذات الجينية ارتبطت بإنذار سيء، إذ كان حذف الجينات الموجودة على الذراع الطويلة للكروموسوم رقم 7  مرتبطا بانخفاض البقاء الكلي.وقد تبين أيضا ارتباط فقدان كل من الذراع الطويل للكروموسوم رقم 5 وجين IKZF1 بالاضافة إلى اختلال عدد نسخ الجينات الموجودة على كروموسوم رقم 7  بانخفاض معدل البقاء الخالي من المرض.وقد أسفرت النتائج عن كون حذف جين IKZF1 عاملا مستقلا منذرا بسوء معدل البقاء الخالي من المرض مؤكدة أهميته كعامل عالي الخطورة في سرطان الدم ذو النمط الغامض.وأبرزت هذه النتائج أن بعض الاختلالات الجينية المحددة قد تكون علامة حيوية مهمة لتوقع المردود العلاجي ويجب دمجها في نموذج تصنيف الخطورة.<br/>وتمكن معظم المرضى من الوصول إلى مستو مرض علاجيا حيث حقق 64.44% منهم انحسار كامل للمرض مع وصول معظمهم إلى معدل البقاء الضئيل للمرض اقل من 0.1% الذي كان مرتبطا بمعدلات بقاء كلية أعلى،وبالرغم من النتيجة المرضية في بعض المرضى إلا أن نسبة الوفاة الكلية كانت مرتفعة حيث بلغت 46.7% بينما بلغت نسبة ارتداد المرض 36.6%، مما يعكس الطبيعة العدوانية للمرض والحاجة إلى استراتيجيات علاجية مبتكرة، خاصة في المجموعات عالية الخطورة المكتشفة من خلال الصنيف الجيني.<br/>وبناءا على هذه الدراسة تم التأكيد على الطبيعة الغير متجانسة وعلو خطورة مرض سرطان الدم الحاد ذو النمط الغامض موضحة القيمة المهمة للفحص الجيني المتطور وبالأخص تقنية مضاعفة المجسات المعتمدة على الربط في تحسين الدقة التشخيصية ودقة تصنيف الخطورة.الكشف عن الاختلافات المخفية في عدد النسخ الجينية وتأثيرها على المردود العلاجي أوضح عدم كفاية الفحص الجيني الخلوي التقليدي لتقييم المرضى.بالإضافة إلى اكتشاف التداخل الجيني بين سرطان الدم ذو النمط المختلط والسرطانات الميلودية الأخرى مثل متلازمة خلل التنسج الميلودي وسرطان الدم الميلودي الحاد المصحوب بتغيرات مرتبطة بالخلل النسيجي الميلودي مما يشير إلي اشتراك محتمل في طريق نشأةهذه الأمراض.التعرف على هذا التداخل قد يفتح المجال للاستفادة من بروتوكولات علاجية مشابهة.أخيرا، فإن دمج التحليل الجيني المفصل في الممارسة السريرية التقليدية يوفر نهجاً علاجياً شخصياً يعتمد على تقييم الخطورة لادارة مرض سرطان الدم الحاد ذو النمط الغامض، مع إمكانية تحسين معدلات البقاء على المدى البعيد في هذا المرض المعقد. 
<br/><br/>
<br/><br/><br/>Text in English and abstract in Arabic & English. 
<br/><br/><label>Subjects--Topical Terms: </label><br/>Leukemia<br/>سرطان الدم 
<br/><br/><label>Subjects--Index Terms: </label>MPAL  CNVs  MLPA  risk stratification  سرطان الدم ذو النمط الغامض   الشذوذات الجينية 
<br/><br/><label>Dewey Class. No.: </label>616.99419