Mariam Khaled Mohamed creator preparation. Noha Ahmed El-Boghdady thesis advisor. Kareem Mahmoud Ibrahim thesis advisor. Weam Wadie Ibrahim thesis advisor. text theses ua 2025 monographic eng ara 38+40 pages : illustrations ; 25 cm. + CD. Schizophrenia is a severe psychiatric disorder marked by significant cognitive, perceptual, and social deficits, the neurobiological basis of which remains incompletely elucidated. Increasing evidence implicates disruptions in protein homeostasis, including misfolding and aggregation of key neuronal proteins, as contributing factors to its pathogenesis. While proteinopathies have been extensively studied in neurodegenerative diseases, their role in schizophrenia has only recently gained attention. Central to these processes is endoplasmic reticulum (ER) stress and the activation of the unfolded protein response, which regulate protein folding and cellular quality control. Dysregulation of ER stress pathways, alongside impaired chaperone protein function and mitochondrial dysfunction, can lead to accumulation of misfolded proteins and neuronal dysfunction. Proteins such as DISC1, CRMP1, NOS1AP, and others have been identified with altered expression and aggregation patterns in schizophrenia, linking protein abnormalities to disease pathology. Additionally, mounting evidence suggests that chronic ER stress can activate microglia, the brain’s immune cells, triggering the release of proinflammatory cytokines and promoting neuroinflammation. Sigma-1 receptor, a unique ER chaperone protein involved in modulating ER stress and calcium signaling, has emerged as a critical regulator of neuronal proteostasis and survival. Agonists of the sigma-1 receptor show promising therapeutic potential by alleviating ER stress, enhancing neuroprotection, halting inflammation, and restoring cellular homeostasis in preclinical models of schizophrenia and other brain disorders. In this review, we will discuss these interconnected molecular mechanisms, highlighting novel therapeutic pathways focused on proteostasis restoration and sigma-1 receptor modulation, which offer a promising avenue for future interventions in schizophrenia. يُعَدّ إجهاد الشبكة الإندوبلازميةوتراكم البروتينات غير المطوية من العوامل المحورية المعترف بها في تطوّر الاضطرابات النفسية. هدفت هذه الدراسة إلى تقييم التأثير العلاجي المحتمل لدواء فلوفوكسامين، بوصفه ناهضًا قويًا لمستقبل سيغما-۱، في التخفيف من اختلال طيّ البروتينات وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية اللاحق في نموذج الفصام المُحَفَّز بالكتامين. كما استُخدم NE100 هيدروكلوريد، وهو حاجب لمستقبل سيغما-۱، لاستقصاء دور هذا المستقبل في التأثيرات المتواسطةبفلوفوكسامين.تم إحداث نموذج الفصام في الجرذان عن طريق الإعطاء داخل الغشاء البريتوني للبطن للكتامين بجرعة ٣٠ملغم/كغم/يوم لمدة خمسة أيام متتالية. بعد ذلك، عولجت الجرذان بفلوفوكسامين بجرعة ٣٠ملغم/كغم/يوم عن طريق الفم، مع أو بدونإن إي-۱٠٠بجرعة ۱ملغم/كغم/يوم داخل الغشاء البريتونيللبطن، لمدة أربعة عشر يومًا.أظهر فلوفوكسامين تحسنًا في قدرات التعلم والمرونة المعرفية والوظائف الاجتماعية لدى الجرذان المعالجة بالكتامين، كما تبيّن من خلال اختبار متاهة الماء لموريس واختبار التفاعل الاجتماعي ثلاثي الحجرات. كما خفّف من التثبيط المُحدَث بالكتامين لمسار nNOS/PSD-95/NMDAR، مما أدى إلى تعزيز وظيفة العصبونات GABAergicالمحتوية على البارفالبومين، وهو ما انعكس بزيادة مستويات البارفالبومين وGAD67في القشرة الجبهية الأمامية.كذلك، قلّل فلوفوكسامين من إنتاج مؤشرات استجابة البروتين غير المطويفي القشرة الجبهية الأمامية، وهيIRE1 وPERK وATF6، مما يبرز قدرته على التخفيف من إجهاد الشبكة الإندوبلازمية. إضافةً إلى ذلك، أظهر تأثيرات مضادة للاستماتة ومضادة للالتهاب، كما يتضح من خفض مستويات Iba-1 وعامل نخر الورم-ألفاوBaxوكاسباز-۱٢، مقابل رفع مستوىBcl-2كما خفّف من التغيرات النسيجية المرضية في عصبونات القشرة الجبهية الأمامية.ومن الجدير بالذكر أن إعطاء إن إي-۱٠٠قلّل من التأثيرات الإيجابية لفلوفوكسامين، مما يشير إلى دور مستقبل سيغما-۱ في التوسّط بالتأثيرات المضادة للذهان الملحوظة. وبناءً عليه، يمكن اعتبار مسارات الإشارة المتواسطة بمستقبل سيغما-۱ أهدافًا علاجية واعدة للوقاية من تطور الفصام أو إبطائه. specialized by Mariam Khaled Mohamed ; Supervised Prof. Dr. Noha Ahmed El-Boghdady, Dr. Kareem Mahmoud Ibrahim, Prof. Dr. Weam Wadie Ibrahim. Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2025. Bibliography: pages 24-38. Issues also as CD. Text in English and abstract in Arabic & English. Biochemistry الكيمياء الحيوية Schizophrenia Endoplasmic reticulum stress Sigma-1 receptor Protein misfolding Unfolded protein response 574.192 EG-GICUC 260502 20260502222936.0 eng