Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 97-115.

Cancer is a collective cellular defects disease, which usually occurs when normal cells lose the normal regulatory mechanisms of control growth, multiplication, differentiation, and proliferation. Cancer chemotherapy is a category of cancer treatment strategies using anticancer drugs. Drugs that inhibit signaling pathways for tumor cell growth and proliferation are one of the most important classes of anticancer drugs, especially cyclin dependent kinase (CDKs) inhibitors. Novel series of pyrazole derivatives (IIa–g), (IV), (VIIa–d), (VIIIa,b), (IX), and (X) were designed, synthesized and evaluated for their ability to inhibit CDK2/cyclin A2 enzyme in vitro at 50 µM which is shadowed with IC50 profiling where compounds (IV), (VIIa), (VIId), and (IX) revealed the most potent inhibitory activity, with IC50 values of 4.20, 3.98, 1.74, and 0.97 µM, respectively using Dinaciclib as a reference compound that showed 100% CDK2/cyclin A2 protein kinase inhibition. Furthermore, all compounds were subjected to antiproliferative assessment against a panel of 60 human cancer cell lines via the National Cancer Institute (NCI, USA) screening. Results demonstrated the remarkable cytotoxicity of compounds (IV) and (IX) with a mean growth inhibition (GI) of 97.92 %, and 65.90 % compared to the % of the negative control, respectively. In addition, compounds (IIb) and (VIIc) exhibited a significant antiproliferative activity against breast cancer MCF7 cell lines, with 86.10 % and 79.41 % GI rates, respectively. The inhibitory effect of compounds (IV) and (IX) on CDK2 was validated by Western blot analysis in HCT-116 cell lines. Molecular dynamics simulation results confirmed the stability of compounds (IV), and (IX) complex within the CDK2 catalytic active site. In silico ADMET study demonstrated their promising pharmacokinetic characteristics, with low toxicity profiles against normal cell line testing.

تعد نواة البيرازول نواة ذات أهميً كبيرة فى الكثير من النشطً البيولوجيً المختلفً ااصً النشاط المضاد للسرطان . في هذه الرسالً تم الهتمام بمضادات السرطان المستهدفً لتثبيط إنزيماتCDKs لما لها من دور فعال فى تنظيم دورة الخليا و ااً إنزيم CDK2 .وتسلط هذه الدراسة الضوءعلي تصميم وتشييد والدراسً البيولوجيً لسلسل جديدة تتكون من ستً عشر مشتاً من البيرازول (VIIa-d), (IV), (IIa-g), (X) (IX), (VIIIa-b), كمتتانسصات للمركب المرجعى (6) AT7519 وذلك بهدف إكتشصاف مركبات جديدة لها فاعليً صد السرطان. وقد أثبتت العديد من الدراسات أن مشتقات البيرازول لها نتائج بيولوجيً وأنشطة إنتاًئيً تثبت عملها كمضادات لنزيم ال .CDK2
وتتكون الرسالة من الجزاء التالية: ١ .المقدمة
تحتوى على شرح موجز عن مرض السرطان و أسبابه والطرق المختلفً لعلجه ودور إنزيمات الCDK و ااً إنزيم ال CDK2 فى الخليا والنواع المختلفً لمثبطاتها وأهميً نواة البيرازول فى تثبيط وإستهداف إنزيم ال.CDK2
.٢ الهدف من البحث
يتضمن هذا الجزء الستناد المرجعى الذى على أساسه تم تصميم المركبات التديدة كمثبطات مستهدفً لنزيم ال .CDK2 أعتمد تصميم هذه المركبات على دراسً SAR للمركب المرجعى (6) AT7519و التعديلت التى تمت عليه أمل فى الحصول على فاعليً و إنتقائيً أكبر للمركبات التديدة.
.٣ النتائج والمناقشة .٣.١ الكيمياء:
يحتوي هذا الجزء علي مناقشة الطرق والشروط الكميائيً التى تم إتباعها فى مخططات التفاعلت )مخطط 1 وذلك لتخليق مركبات (IV) (IIa-g), ومخطط 2 لتشييد مركبات (X) (IX), (VIIIa-b), ((VIIa-d), وقد اشتمل علي عرض للدراسات الطيفية المؤكدة لتركيب للمشتاًت الجديدة.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.