Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2023.

Bibliography: pages 110-124.

Background: Children with hematological malignancies and chronic Hepatitis C (HCV) infection
are at a higher risk of rapid progression of liver disease and relapse of malignancy due to multiple
hepatitis flares and chemotherapy interruption. They are therefore potential candidates for
microelimination of HCV infections. The pharmacokinetic (PK) profile of direct acting antivirals
namely ledipasvir/sofosbuvir (LDV/SOF) might be altered in this patient population affecting the
optimum dose needed for HCV treatment. Moreover, Limited data is available evaluating the PK of
LDV/SOF and SOF major metabolite GS-331007.
Objectives: We aimed to study the effect of acute lymphoblastic leukemia (ALL) on the PK, efficacy
and safety of LDV, SOF, and the SOF major metabolite GS-331007 in HCV-infected children
undergoing maintenance chemotherapy, develop a predictive PK model of LDV/SOF disposition in
this special population and assessing their dose suitability to achieve the maximum benefit from the
treatment with minimum risk to the patients.
Methods: This was a 24-week, prospective, controlled, open-label, two-arm, PK study of patients
receiving 45/200 mg once daily LDV/SOF orally for 12 weeks. Eligible patients were either HCVRibonucleic Acid (RNA) positive patients diagnosed with ALL or cancer survivor control patients.
Both groups were treatment-naïve children aged 6 to less than 12 years and/or weighing 17 to less
than 35 Kg with genotype 4 chronic HCV infection without cirrhosis. The primary efficacy and
safety endpoints were the achievement of a sustained virologic response at the end of treatment and
12-weeks post-treatment (SVR12) for all patients with absence of any adverse events leading to
interruption or permanent discontinuation of the study drug. Steady-state non-compartmental
analysis (NCA) was performed to determine the PK parameters of SOF, GS-331007, and LDV as
the primary PK outcome. Dose suitability was based on the 90% confidence interval (CI) of the
exposure geometric mean ratio percentage (GMR%) within 50 to 200% compared to adults.
Population PK (popPk) modelling was performed to develop and validate the best-fitting models for
the study drugs and their explained and unexplained sources of variability. In addition, PK
simulations were performed to further assess the dose suitability and recommend a suitable dose for
ALL patients, if needed.
Abstract
XII
Results: Ten HCV-infected children with ALL (chemotherapy treatment group) and 12 eligible
children without malignancy (control group) were enrolled, and completed the study period. All 22
patients achieved the SVR12 with no adverse events leading to interruption or permanent
discontinuation of the study drug. With the aid of NCA, the ALL group patients had similar SOF,
GS-331007, and LDV exposure as the control group. Compared to adults, the area under the
concentration-time curve over the dosing interval (AUCτ) of GS-331007 was lower, the AUCτ and
peak concentration (Cmax,ss) of SOF, and the Cmax,ss of LDV were modestly higher in the ALL group
(acceptance limit: 50 – 200%). The PK simulations further confirmed the NCA results. However,
the observed efficacy and favorable safety profile made these changes not clinically significant. With
the aid of popPK analysis, LDV and SOF were best described by a one-compartment model with
zero-order absorption and lag time while the two-compartment model with first-order absorption
and lag time was the best-fitting model for SOF metabolite. The internal evaluation approaches
confirmed the good predictive power of the selected models. The patients’ weight explained the
variability in the volume of distribution of LDV and the systemic clearance of SOF and LDV. The
final SOF model also included statistically significant covariate of steatosis stage on its volume of
distribution, while the final GS-331007 model included mean corpuscular volume values on GS331007 central compartment volume, packed cell volume, and direct bilirubin values on metabolite
intercompartmental clearance.
Conclusions: Weight-based dosing of LDV/SOF (45/200 mg) is highly effective and safe among
genotype 4 HCV-infected children weighing 17 to less than 35 kg and diagnosed with ALL
undergoing maintenance chemotherapy. The similarity in the drug exposure, efficacy and safety
clinical endpoints between patients with and without hematological malignancy supports the
therapeutic equivalence of the dose in both groups. Despite the changes in the drugs exposure
compared to adults, the successful treatment and favorable safety profile made these differences of
no clinical significance and confirmed dose suitability among this patient population.

الخلفيةالعلمية: يعد الأطفال المصابون بأورام الدم الخبيثة وفيروسالالتهاب الكبدي الوبائي المزمن - سيالأكثر عرضة لخطر تدهورأمراض الكبد وانتكاس الأورام الخبيثة بسبب النوبات المتعددة للالتهاب الكبدي والعلاج الكيميائي المتقطع. و مما جعل التخلص من فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي- سي ضروري لهم. قد يحدث تغيير في الحركية الدوائية لمضادات الفيروسات ذات المفعول المباشر المستخدمةو منها ليديباسفير/سوفوسبوفير في هذه المجموعة من المرضى مما يؤثر على الجرعة المثلى اللازمة لعلاج الفيروس. علاوة على قلة توفر المعلومات اللازمة لتقييمالحركية الدوائية لليديباسفير/سوفوسبوفيرو المستقلب الرئيسي لسوفوسبوفيرGS-331007.
الأهداف: تهدف هذه الدراسة إلى دراسة تأثير سرطان الدم الليمفاوي الحاد علىالحركية الدوائيةوفعالية وسلامة كل من ليديباسفير/سوفوسبوفير و GS-331007في الأطفال المصابين بفيروس التهاب الكبد الوبائي -سي و يخضعون للعلاج الكيميائي. و وضع نموذجتنبؤي للحركية الدوائيةفي هذه الفئة الخاصة من المرضىلكل منهم وتقييم مدى ملاءمة جرعاتهم لتحقيق أقصى استفادة من العلاج بأقل مخاطر على المرضى.
خطوات البحث: هذه الدراسة كانت مستقبلية، لمدة 24 أسبوعًا، مضبوطة، مفتوحة التسمية، ذات مجموعتين، للمرضى الذين يتلقون45/200 ملجم من ليديباسفير/سوفوسبوفير عن طريق الفممرة واحدة يوميًا لمدة 12 أسبوعًا. المرضى المؤهلون للدراسةهم الأطفال الذين يعانون من عدوى فيروسالالتهاب الكبدي الوبائي المزمن– سي ( النمط الجيني 4)العلاج و لم يتلقوا أي علاج مسبقا له و تتراوح أعمارهم بين 6 إلى أقل من 12 عامًا و/أو يتراوح أوزانهم بين 17 إلى أقل من 35 كجم فيروس دون وجود تليف بالكبد. وقد كانت النتائج المستهدفة الأساسية للفعالية والسلامة هي تحقيق استجابة فيروسية مستدامة في نهاية العلاج وبعد 12 أسبوعًا منه لجميع المرضى دون حدوث أي أثار سلبية تؤدي إلى انقطاع أو ايقاف الدواء المستخدم في الدراسة بشكل دائم. وقد تم إجراء تحليل الحركية الدوائيةالغير مجزأة لتحديد معلماتالحركية الدوائية لكل من ليديباسفير/سوفوسبوفير كنتيجة مستهدفة أساسية. و قد استندت مدى ملاءمة الجرعة إلى وجود ثقة بنسبة 90% في نسبة المتوسط الهندسي لمستويات الأدوية لتكونمن 50 إلى200% من النسبة المحققة لدى البالغين. و قد تم إجراء نمذجة للحركية الدوائية للوصول لأفضل النماذج المعبرة عن الحركية الدوائية لأدوية الدراسة و الوصول إلى مصادر الاختلاف بين المرضىسواء معلومة السببأومجهولة السبب. بالإضافة إلى ذلك فقد تم إجراء محاكاة للحركية الدوائية لتأكيد مدى ملاءمة الجرعة والتوصية بالجرعة المناسبة لجميع المرضى، إذا لزم الأمر.
نتائج البحث: تم ادراج عشرة أطفال مصابين بفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (سي) إلى مجموعة العلاج الكيميائي واثني عشرة طفلاً غير مصاب بأورم خبيثةإلى المجموعة الضابطة للبحث، قد أكملوا جميعا فترة الدراسة. حقق جميع المرضى (الإثنان و عشرون مريضا)استجابة فيروسية مستدامة في نهاية العلاج وبعد 12 أسبوعًا منه دون حدوث أي أثار سلبية تؤدي إلى انقطاع أو ايقاف الدواء المستخدم في الدراسة بشكل دائم. و بمساعدة تحليل الحركية الدوائيةالغير مجزأة فقد تعرض كلا المجموعتين لنفس المستويات من ليديباسفير و سوفوسبوفير و GS-331007. و بالمقارنة مع البالغين،فقد كانت المنطقة الواقعة تحت منحنى التركيز خلال الفترة المحددة بين الجرعاتفي مجموعةسرطان الدم الليمفاوي الحاد ل GS-331007أقل، وكانتالمنطقة الواقعة تحت منحنى التركيز خلال الفترة المحددة بين الجرعات و أعلى تركيز لسوفوسبوفير و أعلى تركيزلليديباسفير أعلى نسبيا (حد القبول: 50 – 200%). و قد أكدت عملياتمحاكاة الحركية الدوائية نتائج تحليل الحركية الدوائيةالغير مجزأة. ومع ذلك، فإن الفعالية الملحوظة و كون الأدوية المستخدمة آمنة جعل هذه التغييرات غير مهمة سريريًا. و بمساعدة نمذجة للحركية الدوائية، تم وصف ليديباسفير و سوفوسبوفير بشكل أفضل من خلال نموذج مكون من حجرة واحدة و امتصاص من الدرجة الصفرية ووجود تأخير لوقت الامتصاص بينما كان النموذج المكون من جزأين مع امتصاص من الدرجة الأولى ووجود تأخير لوقت الامتصاصهو النموذج الأفضل لمستقلب السوفوسبوفير . و قد أكدت أساليب التقييم الداخلية والخارجية القوة التنبؤية الجيدة للنماذج المختارة. و أوضح أن وزن المرضى قد فسر التباين في حجم توزيع ليديباسفير ومعدلات خروج كل من ليديباسفير و سوفوسبوفير من الجسم. و قد تضمن نموذج سوفوسبوفير النهائي أيضًا متغيرًا إحصائيًا مهمًا وهو مرحلة التنكس الدهني و تأثيره على حجم التوزيع، في حين تضمن نموذج GS-331007 النهائي تأثيرمتوسط حجم خلايا الدم الحمراء على حجم المقصورة المركزية GS-331007، وحجم الخلية المعبأة، وقيم البيليروبين المباشرة على تخليص المستقلب بين الحجرات .
الإستنتاج:تعتبر الجرعات المستندة إلى الوزن من ليديباسفير و سوفوسبوفير (45/200 ملجم) فعالة للغاية وآمنة بين الأطفال المصابين بفيروس التهاب الكبدي الوبائي سي (النمط الجيني 4) الذين يتراوح أوزانهم بين 17 إلى أقل من 35 كجم و يخضعون للعلاج الكيميائي. إن التشابه في مستويات الأدوية في الدم وفعاليتها و سلامتها بين المرضى الذين يعانون أو لا يعانون من سرطان الدم الخبيث يدعم التكافؤ العلاجي لكلا مجموعتي الدراسة. و على الرغم من التغيرات في مستويات الأدوية مقارنة بالبالغين، فإن تحقق نجاح العلاج وسلامته جعل هذه النتائج ليس لها أهمية سريرية و أكد على ملاءمة الجرعة بين هذه المجموعة من المرضى.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.