Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages : 106-112.

A comprehensive review of previously reported anticancer sulfonamides as carbonic
anhydrase inhibitors was presented, emphasizing the effect of various moieties on the
compound's affinity for the carbonic anhydrase active site. Additionally, dual-tail
analogues of SLC-0111 were designed and synthesized as carbonic anhydrase inhibitors
(CAIs) targeting tumor isoforms IX and XII (4a-h and 5a-h), accompanied by
pharmacokinetic studies.



The synthesized compounds were assessed for their inhibitory activity against four
carbonic anhydrase isoforms (hCA I, II, IX, and XII), showing selective activity,
especially against hCA IX and XII. Notably, compounds 4b, 5a, and 5b exhibited strong
inhibition of hCA IX with Ki values of 20.4, 12.9, and 18.2 nM, respectively, compared
to acetazolamide (AAZ) with a Ki of 25 nM. Additionally, compounds 5a, 5b, 5c, and
5d demonstrated selective inhibition of hCA XII, with Ki values of 26.6, 8.7, 17.2, and
10.9 nM, respectively, in comparison to AAZ (Ki = 5.7 nM).



Furthermore, both series were evaluated for their anti-proliferative activity following
the US-NCI protocol against a panel of over fifty cancer cell lines.



Compound 5h met the activity criteria and was subsequently scheduled for further
evaluation at five concentrations with 10-fold dilutions, revealing high toxicity against
leukemia and lower toxicity against melanoma. Moreover, the MTT cytotoxicity assay
was performed on compounds 5f, 5d, and acetazolamide using WI-38 normal cells.



Additionally, an in vivo pharmacokinetic study was conducted using UPLC-MS/MS on
the most potent derivative, 5d, demonstrating a pharmacokinetic profile comparable to
the reference drug acetazolamide. Molecular docking studies were also performed on
the most active compounds, 5d and 5h, to explore their interactions with the active site
hot spots of the CA isoform IX and XII.

تركز هذه الدراسة على تصميم وتخليق وتقييم مشتقات بنزين سلفوناميد 4a-h,5a-h)) كمثبطات لإنزيم الكربونيك انهيدراز تم استخدام استراتيجية استبدال وامتداد الذيل بناءً على SLC-0111 لتحسين الفعالية والانتقائية مقارنةً بالأسيتازولاميد.
• تثبيط إيزوفورمات إنزيم الكربونيك انهيدراز : تم تقييم المركبات المُصنعة ضد إيزوفورمات الأول، الثاني , التاسع و الثاني عشر أظهرت المركبات 4b , 5a و 5b نشاطًا مثبطًا متفوقًا، خاصة ضد الأيزو فورم التاسع ، حيث كانت قيم ثابت التثبيط للمركبات 20.4 و 12.9 و 18.9 نانومتر، على التوالي، متفوقة على الأسيتازولاميد حيث كانت قيمته 25 نانومتر.
• تقييم النشاط المضاد للسرطان: تم اختبار مشتقات بنزين سلفوناميد ضد النشاط المضاد للسرطان. أظهر المركب 5d حساسية ممتازة ضد أنواع متعددة من السرطان، بما في ذلك اللوكيميا وسرطان الرئة، مع نسبة متوسط تثبيط النمو تبلغ 79.74 %.
• المركب 5h استوفي معايير النشاط وتم تحديده للتقييم الإضافي عند خمسة تركيزات مع تخفيف بمقدار عشر اضعاف , حيث ظهر سمية عالية ضد اللوكيميا و سمية أقل ضد الميلانوما.
• المركبات 5d , 5fأظهرت سمية خلوية أقل ضد خلايا WI-38 مقارنةً بالأسيتازولاميد، مما يشير إلى احتمال وجود ملف أمان أفضل للخلايا البشرية الطبيعية مقارنة بالأسيتازولاميد.
• تم إجراء دراسة الإرساء الجزيئي للمركبات الأكثر نشاطًا 5d و 5h و ذلك لاستكشاف تفاعلاتهما مع الإنزيم انهيدراز الكربوني التاسع و الثاني عشر.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.