Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 19-28.

Inflammasomes are cytoplasmic multi-protein oligomers and are regarded as components of the innate immune system that elicit innate/inflammatory responses and pyroptotic programmed inflammatory death of cells. This thesis concerns the role of NLRP3 inflammasome in renal pathologies and nephropathy with especial emphasis set on the role of the activation of dopaminergic receptors in this paradigm.
The cytoplasmic oligomer NLRP3 inflammasome has been implicated in most inflammatory and autoimmune diseases. The present thesis highlights the vital role of NLRP3 inflammasome activation in diverse renal disorders, leading to the development of in AKI as well as chronic kidney injury and renal fibrosis. In AKI, NLRP3 inflammasome activation and pyroptotic renal tubular cell death is driven by contrast and chemotherapeutic agents, sepsis, and rhabdomyolysis, whereas crystal and diabetic nephropathy, obesity-related renal fibrosis, lupus nephritis, and hypertension-induced renal damage compromise chronic kidney diseases (CKD) that may be accompanied by fibrosis. Additionally, it further outlines the involvement of dopamine and its associated G protein-coupled receptors (GPCRs), including D1-like (D1, D5) and D2-like (D2-D4) subtypes, in regulating this inflammation-linked renal dysfunction pathway is documented to identify D-related receptors as promising targets for renal disease management.
The study alarmed the potential effect of dopamine (D)2 and D3 receptor activation on I/R as a model of AKI. Accordingly, the role of ropinirole that highly binds to the D3 receptor more than to the D2 receptor has been tested in I/R-induced AKI. Rats were exposed to AKI via occlusion of renal arteries for 30 minutes followed by 72 h reperfusion and either left untreated or treated with ropinirole. In kidney subjected to I/R injury, as the blood reperfusion phase ensues, the dented cells liberate HMGB1 that binds to TLR4 which stimulates NF-κB activation ending by activation of NLRP3 inflammasome priming step or Signal 1 and Signal 2 for activation. The drug successfully improved the histopathological picture and renal function which was confirmed by reducing cystatin C and the standard parameters creatinine and blood urea nitrogen (BUN). Ropinirole achieved this through its anti-inflammatory capacity mediated by inhibiting the HMGB1/TLR4 axis and inactivating NF-κB, which are upstream regulators of NLRP3 inflammasome assembly/activation. As a result, the inflammasome markers (NLRP3, ASC, active caspase-1) and their target cytokines IL-1β and IL-18 were decreased, preventing further kidney damage. Ropinirole also reduced the pyroptotic cell death marker GSDMD, besides caspase-11 that signifies the

activation of the non-canonical inflammasome pathway. Furthermore, ropinirole by replenishing antioxidants and decreasing malondialdehyde (MDA) helped in reducing oxidative stress in the kidneys.
Therefore, the present findings suggest that targeting dopaminergic receptors, particularly D2 and D3 with ropinirole, holds a promise therapeutic strategy for I/R-induced AKI by suppressing NLRP3 inflammasome, oxidative stress and pyroptotic pathways, thus emphasizes the importance of further research and the potential use of dopaminergic agonist in the renal medical practice

الجسيمات الإلتهابية هي عبارة عن بروتينات متعددة الوحدات في السيتوبلازم وتعتبرأيضا مكونات من الجهاز المناعي الفطري والتي لها القدرة على أن تحفز الإستجابات الفطرية/الإلتهابية والموت الخلوي الحمى المبرمج. تتناول هذه المقالة الإستعراضية دور الجسيم الإلتهابي الكرايوبايرين 3 في الأمراض الكلوية وإعتلال الكلى مع التركيز بشكل خاص على دور تنشيط مستقبلات الدوبامين.
الجسيم الإلتهابي الكرايوبايرين 3 السيتوبلازمي متورط في معظم الأمراض الإلتهابية وكذلك الأمراض المناعة الذاتية. تسلط المقالة الضوء على الدورالحيوي الخاص بتفعيل الجسيم الإلتهابي الكرايوبايرين 3 في مختلف الاضطرابات الكلوية، مما يؤدي إلى تطور القصور الكلوى الحاد بالإضافة إلى إصابة الكلى المزمنة والتليف الكلوي. إن القصور الكلوي الحاد، وتفعيل الجسيم الإلتهابي الكرايوبايرين 3، والموت الخلوي الحمى المبرمج للأنابيب الكلوية يتم تحفيزها بشكل معاكس وبواسطة عوامل التباين والعوامل الكيميائية العلاجية، وتعفن الدم (الإنتان)، وانحلال الربيدات العضلي، في حين أن اعتلال الكلى البلوري واعتلال الكلى السكري، والتليف الكلوي المرتبط بالسمنة، وإلتهاب الكلى الذئبي، وتلف الكلى الناجم عن ارتفاع ضغط الدم يتضمن أمراض كلوية مزمنة قد تكون مصحوبة بالتليف الكلوي. لذلك، يجب فهم الآليات التي يعمل من خلالها المسارالإلتهابي الخاص بالجسيم الإلتهابى الكرايوبايرين 3/ بروتين بيكارد/ كاسباز-1/ إنترلوكين 1 بيتا وإنترلوكين 18 والذي قد يعمل على تحفيز عملية التليف الكلوى.
تقوم المقالة أيضا بوضع خطوط واضحة حول دور الدوبامين ومستقبلاته المرتبطة بالبروتينات من نوع جي بما في ذلك الأنواع الفرعية شببهة عائلة مستقبلات الدوبامين 1 (مستقبل دوبامين 1 ومستقبل دوبامين 5) وأعضاء في عائلة شبيهة مستقبلات الدوبامين 2 (مستقبل دوبامين 2 ومستقبل دوبامين 3 ومستقبل دوبامين 4) في تنظيم مسارالإختلال الكلوي الوظيفي المرتبط بالالتهاب لتمييز المستقبلات المرتبطة بالدوبامين كأهداف واعدة للتعايش العلاجي لأمراض الكلى.
تتناول هذه المقالة البحثية التأثير المحتمل لتنشيط مستقبلات الدوبامين 2 و3 على نموذج نقص التروية الكلوية بالدم وإعادتها كنموذج للإصابة بالقصور الكلوى الحاد. بناءً على ذلك، تم إختبار دور الروبينيرول الذي يرتبط بشكل كبير بمستقبل دوبامين 3 أكثرمن مستقبل الدوبامين 2 في القصور الكلوى الحاد الناتج عن نقص التروية بالدم وإعادتها. تعرضت الجرذان في الدراسة الحالية لعملية نقص التروية بالدم فى الكلى عن طريق إحداث إنسداد في الشرايين الكلوية لمدة 30 دقيقة وإعادة التروية مرة أخرى لمدة 72 ساعة وتم إما تركها دون علاج أو علاجها بالروبينيرول.
في حالة الكلى التي تتعرض لإصابة نقص التروية بالدم/ إعادة التروية، عندما تحدث مرحلة إعادة التروية (تدفق الدم) فى الكلى المصابة بنقص التروية الدموية، تطلق الخلايا الجزعية بروتين عالى الحركة 1 والذي يرتبط بمستقبلات شبيهة التول4 فيحفز تنشيط العامل النووى كابا وينتهي بتنشيط ما يسمى بالخطوة الأولية أوالإشارة رقم 1 وخطوة التنشيط أو الإشارة رقم 2 الخاصة بالجسيم الإلتهابي الكرايوبايرين 3. إستطاع روبينيرول وبنجاح أن يحسن الصورة النسيجية للكلى وكذلك وظائفها وهو ما تم تأكيده من خلال تقليل مستويات سيستاتين س والمعاملات القياسية: الكرياتينين ونيتروجين يوريا الدم. وقد حقق روبينيرول كل ذلك من خلال قدرته المضادة للإلتهابات المحدثة بواسطة تقليل محور بروتين عالى الحركة 1 / مستقبلات شبيهة التول4 وتعطيل نشاط العامل النووى كابا والذين يعملون وفي صورة رتبة أعلى كمنظمين لمسار الجسيم الإلتهابي الكرايوبايرين3 من حيث التنشيط /التركيب.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.