Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2022.

Bibliography : pages 138-179

Paracetamol (PAR) has been used to mitigate stroke-associated hyperthermia and its associated deleterious effects. Alongside, it is reported that PAR enhances cannabinoid receptor (CB1) activation through AM404 metabolite, the anandamide transporter blocker. However, to the best of our knowledge, the role of PAR/AM404/CB1 axis in stroke has not been studied yet.The present study aimed to decipher the neuroprotective effect of PAR in cerebral ischemia/reperfusion (IR) rat model and unmask its link with AM404/CB1/PI3K/Akt axis. Animals were allocated into 5 groups: (I) SO; (II) IR; (III) IR + PAR (100 mg/kg); (IV) IR + PAR (100 mg/kg) + 0.3 mg/kg URB597 (anandamide degrader inhibitor); and (V) IR + PAR (100 mg/kg) + 5 mg/kg AM4113 (CB1 receptor blocker). All drugs were administered intraperitoneally prior to the reperfusion period. PAR was able to alleviate the cognitive impairment as confirmed by Morris water maze test, histopathological examination of hippocampal specimens and immunohistochemical examination of glial fibrillary acidic protein (GFAP).PAR resulted in increased level of anandamide, expression of CB1 receptor and the survival proteins pS⁴⁷³-Akt, P (tyr202/thr204)-ERK1/2 and pS⁹-GSK3Ý.These findings were paralleled by the observable increase in the expression of hippocampal brain-derived neurotrophic factor and Ý-arrestin1 Abstract ii alongside a decrease in the level of glutamate. Moreover, PAR was able to restore oxidative stress as reflected by dampening lipid peroxide level, myeloperoxidase activity, NF-mB expression while increasing total antioxidant capacity and the levels of glutathione level, nitric oxide and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2). Interestingly, all these effects were abolished by pre-administration of the CB-1 blocker, AM4113. Collectively, PAR showed a significant neuroprotective effect in cerebral ischemia/reperfusion model that could be mediated, at least in part, via activation of the endocannabinoid signaling pathway, anandamide/CB1/PI3K/Akt

تعد السكتة الدماغية هى السبب الرئيسي الثاني عالميا للوفاة والإعاقة بعد مرض القلب الإقفاري. تستهدف استعادة سريان الدم والتي تعرف بإعادة التروية، علاج السكتة الدماغية الحادة لفاعليتها المفيدة لاستعادة تدفق الأكسجين غير أن سرعة التدفق تؤدى الى تأثيرات ضارة لوظائف المخ، مما يزيد بشكل كبير من سوء النتائج الوظيفية للسكتة الدماغية ومنها المؤشرات الحيوية للأكسدة والتهاب الأعصاب ، وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية مما يؤدي إلى وذمة دماغية و اختلالات عصبية كبيرة وفى النهاية موت الخلايا العصبية بالمخ. ومن ثم ، فإن التدخلات الدوائية تسعى إلى استعادة تدفق الدم الدماغي ، مع تخفيف حدة تفعيل آليات إعادة التروية المرضية الكامنة . أظهرت العديد من الدراسات السابقة نتائج واعدة عن دورالإندوكانابينويد في نقص التروية الدماغية و تُعزى هذه التأثيرات إلى تفعيل مستقبلات الكانابينويد الرئيسية (مستقبلات نوع 1 والنوع 2) عن طريق المحفزات الرئيسية لمستقبلات الكانابينويد وهي الأنانداميد و2 أراشيدونويل جليسرول. الدراسات الجديدة أظهرت آلية عمل الباراسيتامول على أنه دواء أولي لنظام الإندوكانابينويد عبر مستقلباته النشطة. فقد ثبت في الآونة الأخيرة أن الباراسيتامول يتحول إلى وسيط قابل للذوبان في الدهون وهو البارا أمينوفينول الذى ينتشر فى المخ ثم يتحد مع حمض الأراشيدونك لتكوين وسيط نشيط وهو إن أراشيدونويل بارا أمينوفينول والذى يعمل بدوره على تحفيز مستقبلات الإندوكانابينويد نوع 1 كما يعمل أيضا على منع اعادة امتصاص ومن ثم منع تحلل أهم انواع الإندوكانابينويد وهو الأنانداميد وقد بينت الدراسة الحالية الدور المحورى للباراسيتامول فى تخفيف حدة أعراض نقص التروية عن طريق تحفيز مستقبلات الإندوكانابينويد بواسطة إن أراشيدونويل بارا أمينوفينول.

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.