Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2023.

Bibliography: pages 101-118.

Orally Disintegration Tablet (ODTs) are solid dosage forms containing one or many active pharmaceutical ingredients (API) which disintegrate rapidly, usually less than 60 seconds without the need of water when placed on the tongue. Cloperastine HCl and Rupatadine, which are practically water insoluble, shows low bioavailability and very bitter taste. Lyophilization is one of the techniques that can solve this problem in ODTs formulation. Objectives: To formulate ODTs by using lyophilization technique and to determine the effect of formulation process and the excipients. This study aimed to formulate and evaluate a novel orally dispersible tablets ODTs containing both Clopersatine HCl as mild broncho relaxant and Rupatadine Fumarate as antihistaminic used for cough symptoms relief. Using Oral dispersible tablets (ODTs) as it has convenience of administration and patient compliance. ODTs disintegrate either rapidly in water, or disperse instantaneously in the mouth without aid of water.
Chapter I:
Direct compression method was used to prepare ODTs, pre-formulae were assessed by using DSC and IR. 27 formulae were prepared by using 3 superdisintegrants as variables using Minitab® 18 factorial design method. The powdered mixtures before direct compression were characterized using Carr’s index, Hausner’s ratio and angle of repose. For Angle of repose determination test; formulations number F1, F2, F3, F4, F5, F7, F8, F9, F10, F11, F12 and F13 showed excellent flowability behavior ranged from 27.51 to 29.84. For Hausner ratio test; F1, F2, F3, F4, F5, F6, F7, F8, F9, F10, F11, F12, F13, F26 and F27 showed possible flowability results ranged from 1.208 to 1.305 as F1 showed best result of flowability in the absence of disintegrants and maximum allowed amount of Mannitol. For Carr’s index test; F1, F2, F3, F4, F5, F9, F11, F12 and F26 showed possible flowability results ranged from 20.81 to 24.95. The best ODTs pre-formulae were F1, F4, F9 and F11 were selected to be prepared by direct compression and evaluated according to tests of wetting time, invitro disintegration time, assay of active substances, invitro dissolution, invivo disintegration and invivo test.
Chapter II:
L1 the lyophilized tablet prepared by using Eudragit® E PO as the carrier for the taste masked formula to overcome the bitterness of both Cloperastine HCl and Rupatadine. Invivo taste masking evaluation; test was carried out which had 6 volunteers from 12 ones rated taste as 2 (less unpleasant). For invitro dissolution test (statistical analysis for dissolution profile was carried out using Minitab® 18 two samples T-Test method); for Cloperastine HCl: F1, F4, F9 and F11 showed no significant differences p= 0.189, p= 0.209, p= 0.408 and p= 0.155 consecutively, for Rupatadine Fumarate; F1 and F4 showed significant differences p= 0.008 and p= 0.032 compared to L1, while F9 and F11 showed no significant differences p= 0.702 and p= 0.445 compared to L1.
Chapter III
The expirements were performed on three groups of Wistar male rats were caged in pairs and kept in (temperature 22±2 °C) and humidity (55±5 RH%) in controlled environment with 12 hours light cycle. Rats (n=2 per each group, average weight 250±10 g) and all rats were allowed free access to food and water. The animal protocol was approved by ethical committee of (Egypt, Cairo, Cairo University, faculty of Pharmacy) serial number: PI (1321).
Results of Cloperastine HCl pharmacokinetics study; group 1 of Wistar rats commercial product taken has Cmax 10.45 mcg/ml and Tmax 1 hr, group 2 of Wistar rats Lyophilized tablet taken has Cmax 16.561 mcg/ml and Tmax 0.75 hr, group 3 of Wistar rats F9 direct compression formula taken resulted in Cmax 14.749 mcg/ml and Tmax 0.75 hr. Results of Rupatadine pharmacokinetics study; group 1 of Wistar rats commercial product taken resulted in Cmax 34.61 mcg/ml and Tmax 1 hr, group 2 of Wistar rats Lyophilized tablet taken resulted in Cmax 78.88 mcg/ml and Tmax 0.75 hr, group 3 of Wistar rats F9 direct compression formula taken resulted in Cmax 54.91 mcg/ml and Tmax 0.75 hr. It concluded that Lyophilized tablet L1 had the greatest Cmax in plasma which reflected the fastest absorbtion for both Cloperastine HCl and Rupatadine by oral administration . While both L1 group and F9 group had the same Tmax less than commercial group which reflected that they had the same rate of drug elimination for both active substances.

صياغة أقراص التفكك الفموي حيث تهدف هذه الدراسة تكوين وتقييم اقراص التفكك الفموي في أشكال جرعات صلبة تحتوي على واحد أو أكثر من المكونات الصيدلانية التي تتحلل بسرعة، عادة في أقل من 60 ثانية دون الحاجة إلى الماء عند وضعها على اللسان. يُظهر هيدوروكلوريد الكلوبيراستين والروباتيدين، وهما غير قابلين للذوبان في الماء عمليًا، توافرًا حيويًا منخفضًا وطعمًا مريرًا للغاية. يعد التجفيد أحد التقنيات التي يمكنها حل هذه المشكلة في صياغة أقراص التفكك الفموي.
الأهداف: صياغة أقراص التفكك الفموي باستخدام تقنية التجفيد وتحديد تأثير عملية الصياغة والسواغات. تهدف هذه الدراسة إلى صياغة وتقييم أقراص قابلة للتشتت عن طريق الفم تحتوي على كل من هيدوروكلوريد الكلوبيراستين كمرخي قصبي خفيف والروباتيدين كمضاد للهستامين يستخدم لتخفيف أعراض السعال. استخدام الأقراص القابلة للتشتت عن طريق الفم لأنها توفر سهولة في تعامل وامتثال المريض لها.
وتأتي هذه الدراسة في ثلاثة فصول:
الفصل الأول: صياغة وتوصيف أقراص كلوبيرستين هيدروكلوريد وروباتادين القابلة للتشتت عن طريق الفم عن طريق الضغط المباشر

تم استخدام طريقة الضغط المباشر لتحضير ، وتم تقييم الصيغ الأولية باستخدام DSC وIR وتم تحضير 27 صيغة باستخدام 3 مواد مفككة فائقة كمتغيرات. تم تحديد مخاليط المسحوق قبل الضغط المباشر باستخدام مؤشر كار ونسبة هاوزنر وزاوية السكون لتقييم البودرة قبل الكبس, ومن ثم اختيار الأفضل.
تم اختيار مكونات الصيغة المختارة F9 ليتم صياغتها عن طريق التجفيد لتعزيز الذوبان وإخفاء الطعم المر باستخدام اودراجيت ايبو . أظهر F9 وقت تفكك أقصر من الصيغ الأخرى. يمكن تفسير ذلك من خلال وجود جميع التفكك الفائق Croscarmellose و Crospovidone و Sodium starch glycolate بتركيزاتها القصوى 20 مجم لكل منها. بالنسبة لوقت الترطيب ، وجد أن جميع التركيبات المعدة لها وقت ترطيب مقبول (<180 ثانية).
الفصل الثاني: صياغة وتوصيف أقراص كلوبيرستين هيدروكلوريد و روباتادين مقنعة الطعم تم تحضيرها بالتجفيف بالتجميد
تم تحضيرالقرص المجفف بالتجميد المحضر باستخدا اودراجيت ايبو كحامل للتركيبة المقنعة للطعم للتغلب على مرارة كل من هيدروكلوريد الكلوبيراستين والروباتيدين . تقييم إخفاء طعم المرارة ؛ تم إجراء الاختبار الذي قام فيه 6 متطوعين من 12 شخصًا بتصنيف المذاق على أنه 2 (أقل إزعاجًا). لاختبار الذوبان في المختبر (تم إجراء التحليل الإحصائي لملف تعريف الذوبان) وأعطي القرص المجفف بالتبريد أفضل نتائج.
من خلال مقارنة الصيغة المختلفة المحضرة إما عن طريق الضغط المباشر أو التجفيد ؛ أظهر L1 الذي تم تحضيره بواسطة التجفيد WT 22.33 ثانية ± 0.57 وهو أقصر من الصيغ الأخرى المحضرة بالضغط المباشر. كانت جميع الصيغ مقبولة في اختبارات الفحص لكلا المكونين النشطين حيث تراوح محتوى هيدروكلوريد كلوبيراستين من 97.82٪ إلى 98.45٪ وتراوح الروباتيدين من 96.27٪ و 97.50٪ مع عدم وجود فرق كبير بين كل نتيجة صيغة.

الفصل الثالث: دراسة الحرائك الدوائية المقارنة لأقراص كلوبيرستين هيدروكلوريد وروباتادين القابلة للتشتت عن طريق الفم باستخدام فئران ويستار
تم إجراء عمليات انتهاء الصلاحية على ثلاث مجموعات من ذكور فئران ويستار التي تم وضعها في أزواج وحفظها في (درجة حرارة 22 ± 2 درجة مئوية) ورطوبة (55 ± 5٪ رطوبة نسبية) في بيئة خاضعة للرقابة مع دورة ضوئية مدتها 12 ساعة. الفئران (ن = 2 لكل مجموعة، متوسط الوزن 250 ± 10 جم) وتم السماح لجميع الفئران بالوصول إلى الغذاء والماء.
نتائج دراسة الحرائك الدوائية ل هيدروكلوريد الكلوبيراستين المجموعة 1 من المنتج التجاري لفئران ويستار المأخوذة تحتوي على Cmax 10.45 ميكروجرام/مل وTmax 1 ساعة، المجموعة 2 من أقراص Wistar الفئران المجففة بالتجميد المأخوذة تحتوي على Cmax 16.561 ميكروجرام/مل وTmax 0.75 ساعة، المجموعة 3 من تركيبة الضغط المباشر F9 لفئران ويستار المأخوذة أدت إلى Cmax 14.749 ميكروجرام/مل وTmax 0.75 ساعة.

نتائج دراسة الحرائك الدوائية الروباتيدين المجموعة 1 من المنتج التجاري لفئران ويستار الذي تم تناوله أدى إلى Cmax 34.61 ميكروجرام/مل وTmax لمدة ساعة واحدة، المجموعة 2 من أقراص مجفف بالتجميد لفئران ويستار المأخوذة أدت إلى Cmax 78.88 ميكروجرام/مل وTmax 0.75 ساعة، المجموعة 3 من تركيبة لفئران ويستار F9 تم أخذها أدى إلى Cmax 54.91 ميكروغرام/مل وTmax 0.75 ساعة.
وخلصت إلى أن القرص المجفف بالتجميد L1 يحتوي على أكبر Cmax في البلازما مما يعكس أسرع امتصاص لكل من كلوريد الكلوبيراستين الروباتيدين عند تناوله عن طريق الفم. في حين أن كلا من المجموعة L1 والمجموعة F9 كان لهما نفس Tmax أقل من المجموعة التجارية مما يعكس أن لديهم نفس معدل التخلص من الدواء لكلا المادتين الفعالتين.

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.