Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 267-297 .

This thesis explores the development and evaluation of innovative nanoparticle-based delivery systems for Remdesivir (RDV), specifically targeting pulmonary delivery to manage COVID-19. The research is structured into five interconnected chapters, each addressing a critical aspect of formulation, characterization, and therapeutic evaluation.
Chapter I: Development, Characterization, and Optimization of Remdesivir-loaded Nanosuspensions (RDV-NS).
This chapter focuses on formulating RDV nanosuspensions using a precipitation-ultrasonication method. Optimization via a two-factor D-optimal design yielded a formulation (F5) with desirable characteristics, including small particle size (245.4–428.7 nm), negative zeta potential (-6.77 to -21.6 mV), and low polydispersity index (PDI). The lyophilized nanosuspension (OLN) demonstrated a crystalline-to-amorphous transition confirmed by differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (XRD). In-vitro dissolution studies revealed enhanced drug release, following first-order kinetics, validating the potential of RDV-NS for improved solubility and bioavailability.
Chapter II: Development and Characterization of Remdesivir-loaded Solid Lipid Nanoparticles (RDV-SLNs).
RDV-SLNs were prepared using hot homogenization with ultrasonication, and a 2³ factorial design was applied for optimization. The selected formulation (S8) achieved small particle size (197.1–750.7 nm), high drug entrapment efficiency (80.24%), and stability due to uniform particle distribution. Characterization revealed a crystalline-to-amorphous transition and uniform spherical morphology. The optimized RDV-SLN exhibited controlled release, with 99.1% drug dissolution after 48 hours, following the Korsmeyer-Peppas model, highlighting its efficacy for sustained pulmonary drug delivery.
Chapter III: Development and Characterization of Remdesivir Nanocarriers (Nanocapsules and Nanospheres)
This chapter introduces nanocapsules (Ncap) and nanospheres (Ns), prepared using nanoprecipitation with either hydroxypropyl-cyclodextrin (HP-CD) or polycaprolactone (PCL). Optimization using a D-optimal design identified Ncap (C6) as the optimal system, with smaller particle size, higher entrapment efficiency (70.82%), and improved stability. Characterization confirmed an amorphous drug state and core-shell morphology. In-vitro release studies revealed enhanced dissolution and controlled release profiles, indicating the potential of OLNc for pulmonary drug delivery.
Chapter IV: Development of Microparticles for Pulmonary Delivery: A Comparative Study.
Microparticles derived from optimized nanosystems were evaluated for pulmonary delivery. Microspheres (MS), solid lipid microparticles (SLMs), and microcapsules (Mcaps) were prepared via spray drying. MS exhibited the most favorable properties, including small particle size (2.68 µm), high encapsulation efficiency (97.27%), and excellent pulmonary deposition (respirable fraction: 53.77%, MMAD: 2.25 µm). In-vitro release studies showed MS's controlled release pattern, making it the most promising candidate for further antiviral testing.
Chapter V: Antiviral Activity of the Optimized Remdesivir-loaded Microparticles Against SARS-CoV-2. The antiviral activity of OLN, MS, and plain RDV was evaluated using Vero-E6 cells. All formulations demonstrated significant antiviral efficacy, with MS exhibiting the lowest IC50 (13.08 µg/mL) and OLN showing the highest safety index (SI: 24.2). These findings underscore the enhanced efficacy and safety of RDV-loaded formulations, attributed to improved solubility, targeted delivery, and reduced cytotoxicity.

تهدف الدراسة إلى معالجة مشكلة الذوبان المحدود لعقار الريمديسيفير الذي يعوق التوافر البيولوجي وامتصاصه. تمثل هذه المشكلة تحديًا رئيسيًا في صياغة العديد من الأدوية الحديثة. ركز البحث على تطوير أنظمة نانوية وجزيئات دقيقة (ميكرو) لتحسين ذوبان العقار واستهدافه المباشر للرئتين لعلاج مرضى كوفيد-19. تم تقسيم العمل إلى خمسة فصول، تغطي تطوير أنظمة نانوية متنوعة، وتقييم خصائصها الفيزيائية والكيميائية، واختبار فعاليتها المضادة للفيروسات في المختبر.
الفصل الأول: تطوير وتحسين أنظمة المعلقات النانوية المحملة بعقار الريمديسيفير
تم استخدام طريقة الترسيب النانوي لتحضير أنظمة نانوية بخصائص مثلى.
أظهرت الصياغة المثلى (F5) حجم جزيئات متوسطه 245.4 نانومتر وجهد زيتا -21.6 ميلي فولت، مما يعكس استقرارًا عاليًا.
أظهرت الدراسات الحرارية والمورفولوجية تحول العقار إلى حالة غير متبلورة وزيادة ذوبانه.
الفصل الثاني: صياغة أنظمة الجزيئات الصلبة الدهنية
تم استخدام تقنية التجانس الساخن لتحضير النظم.
أظهرت الصياغة المثلى (S8) ذوبانًا محسنًا بنسبة 99.1% بعد 48 ساعة.
أظهرت تحليلات DSC وXRD تحول العقار إلى شكل غير متبلور.
الفصل الثالث: تطوير ناقلات نانوية (نانوكبسولات ونانوسفيرات)
أظهرت النانوكبسولات (C6) كفاءة تحميل أعلى بنسبة 88.4% بفضل تكوينها الداخلي.
أظهرت دراسات الإفراز نمط إفراز مستدام يتبع نموذج Korsmeyer-Peppas
الفصل الرابع: تطوير جزيئات دقيقة للتوصيل الرئوي
تضمنت الدراسة تطوير ثلاثة أنواع من الجزيئات الدقيقة بناءً على الأنظمة النانوية المثلى
أظهرت الجسيمات أداءً متميزًا في الذوبان وفقًا لنموذج الحركية من الدرجة الأولى.
الفصل الخامس: النشاط المضاد للفيروسات
أظهرت الجسيمات الدقيقة المحملة بالعقار فعالية علاجية عالية ضد فيروس SARS-CoV-2 مقارنة بالعقار الخام.
أظهرت الأنظمة استقرارًا جيدًا وأمانًا في البيئة المحاكية للرئة، مما يعزز من إمكانية تطبيقها كعلاج مستهدف.
أثبتت الدراسة أن الأنظمة النانوية والجزيئات الدقيقة المطورة تُحسن ذوبان ريمديسيفير وتزيد من فعاليته المضادة للفيروسات. توفر هذه الأنظمة إمكانيات واعدة كعلاجات فعالة وموجهة للرئتين في مرضى كوفيد-19.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.