Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 163-168.

A comprehensive review was conducted on recently reported thiazolidin-4-one derivatives targeting EGFR in order to develop a broader understanding of structure activity relationships for designing new 4-TZ compounds. The review involved an overview of the pathophysiological role of EGFR in cancer alongside with an analysis of the structural differences among successive generations of EGFR inhibitors; a general SAR was outlined and complemented by additional observations from recent studies that deviated from the common trends. Each study was carefully discussed to define its own SAR and enable comparative evaluation. Based on the general SAR, twenty-five thiazolidine-4-one derivatives, 5a-y, were designed, synthesized and tested against EGFRWT. Twelve compounds demonstrated inhibitory activity comparable to or exceeding that of reference drugs. Thirteen compounds were selected by NCI for antiproliferative screening against the 60-cell line panel at a single concentration of 10 µM, where four revealed high GI% and were further assessed at five concentrations. Among them, compound 5c emerged as the most promising candidate, displaying an IC50 of 0.090 µM outperforming osimertinib (0.540 µM) and approaching gefitinib (0.076 µM). At a single dose, 5c showed a GI% of 84.70%, while at five dose testing, it exhibited GI₅₀ values between 2.77 and 20.70 µM. Cell cycle analysis revealed that compound 5c induced cell arrest at G0/G1 phase in 74.55% of treated cells compared to 58.29% in controls. Apoptotic analysis confirmed that 5c triggered apoptosis (26.51%) and necrosis (3.15%) versus 0.65% and 1.63% in control cells. Gene expression assays showed significant upregulation of caspase-3 (5.565-fold), caspase-9 (3.549-fold), and Bax (5.029-fold), along with downregulation of Bcl-2 (0.356-fold). Importantly, 5c maintained inhibitory activity against several EGFR mutant variants, with IC₅₀ values ranging from 0.147 to 0.703 µM. Furthermore, its effect on AKT and ERK signaling pathways was confirmed, with IC₅₀ values ranging from 0.225 to 0.705 µg/mL, supporting the rationality of its design. Molecular docking simulations were performed for all compounds, followed by detailed structural analysis of the most favorable binding pose of 5c. The compound also satisfied Lipinski’s, Veber’s, and Egan’s rules, indicating good oral bioavailability. In addition, ADME and toxicity predictions suggested a safer profile for the designed derivatives compared with gefitinib and osimertinib.

أُجريت مراجعة شاملة للمشتقات المنشورة حديثاً من الثيازوليدين-4-أون التي تستهدف مستقبل (EGFR) وذلك بهدف توسيع الفهم المتعلق بعلاقة البنية بالنشاط الحيوي عند تصميم مركبات جديدة من هذا النوع. تضمنت المراجعة نظرة عامة على الدور الفسيولوجي المرضي لمستقبل EGFR في السرطان إلى جانب تحليل الاختلافات البنيوية بين الأجيال المتعاقبة من مثبطات EGFR، حيث تم وضع علاقة الفاعلية ببنيه المركب (SAR) والنشاط وإكمالها بملاحظات إضافية من دراسات حديثة انحرفت عن الاتجاهات الشائعة. نُوقشت كل دراسة بعناية لتحديد معالم الـ SAR الخاصة بها وإتاحة التقييم المقارن. استناداً إلى هذه القاعدة، جرى تصميم وتحضير خمسة وعشرين مشتقاً من الثيازوليدين-4-أون (a-y5)، واختبارها ضد EGFRWT. اختار المعهد القومي للسرطان (NCI) ثلاثة عشر مركباً لإجراء اختبارات مضادة للتكاثر على مجموعة مكوّنة من 60 خليه سرطانيه عند تركيز واحد، حيث أبدت أربعة منها نسب تثبيط نمو مرتفعة، فخضعت لاختبارات إضافية عند خمسة تراكيز من بين هذه المركبات، برز المركب c5 بوصفه الأكثر وعداً، إذ أظهر قيمة IC₅₀ قدرها 0.090 ميكرومول، متفوقاً على الأوزيميرتينيب (0.540 ميكرومول) وقريباً من الجيفيتينيب (0.076 ميكرومول). عند جرعة واحدة، حقق المركب 5c نسبة تثبيط للنمو بلغت 84.70%، بينما تراوحت قيم GI₅₀ عند خمسة تراكيز بين 2.77 و20.70 ميكرومول. أوضحت تحاليل دورة الخلية أن المركب c5 أحدث توقفاً عند الطور G0/G1 في 74.55% من الخلايا المعالجة مقارنة بـ 58.29% في خلايا الغير معالجة. كما بيّنت التحاليل الخلوية أنه حفّز الاستماتة (26.51%) والنخر (3.15%) من الخلايا المعالجة مقابل 0.65% و1.63% على التوالي في الخلايا الغير معالجة. أظهرت اختبارات التعبير الجيني زيادة واضحة في نشاط الجينات كاسباز-3 (5.565 مرة)، كاسباز-9 (3.549 مرة) وBax (5.029 مرة)، بالتوازي مع انخفاض ملحوظ في Bcl-2 (0.356 مرة). والأهم أن المركب c5 حافظ على نشاطه المثبط ضد عدة طفرات من EGFR، حيث تراوحت قيم IC₅₀ بين 0.147 و0.703 ميكرومول. كما تأكد تأثيره على مساري الإشارات AKT وERK بقيم IC₅₀ تراوحت بين 0.225 و0.705 ميكروغرام/مل، مما يعزز منطقية تصميمه. أُجريت محاكاة للالتحام الجزيئي لجميع المركبات، تلاها تحليل بنيوي مفصل لأفضل وضعية ارتباط للمركب c5. كذلك استوفى المركب قواعد ليبنسكي، فيبر وإيغان، مما يشير إلى توافر حيوي فموي جيد. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت تنبؤات الامتصاص والتوزيع والأيض والإطراح (ADME) والسمية ملفاً أكثر أماناً للمركبات المصممة مقارنة بالجيفيتينيب والأوزيميرتينيب.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.