Thesis (Ph.D)-Cairo Univsersity,2022.

107-126 Includes bibliogriphical references.

Excessive interleukin (IL)-6 production is a driver for malignancy and drug resistance in colorectal cancer (CRC). Our study investigated a seven-week post-treatment with the anti-inflammatory drug, Diacerein (Diac), alone or in combination with 5-fluorouracil (5-FU), using a 1,2-dimethylhydrazine (DMH) rat model of CRC. Diac alone and 5-FU+Diac reduced serum levels of carcino-embryonic antigen (CEA), while all regimens decreased serum levels of colon cancer-specific antigen (CCSA), a more specific CRC biomarker. Additionally, Diac, 5-FU and their combination suppressed colonic content/gene expression of interleukin-6 (IL-6), its downstream oncogene, Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (K-Ras), and consequently Notch1 intracellular domain (NICD1) and nuclear factor-kappa B (NF-κB) p65. In turn, NF-κB downstream factors, viz., matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), vascular endothelial growth factor (VEGF), cellular-myelocytomatosis (c-Myc), and B-cell lymphoma-2 (Bcl-2) were also downregulated, while epithelial-cadherin (E-cadherin) was elevated. Moreover, these drugs inhibited colon content of phosphorylated protein kinase B (p-Akt), β-catenin, and cyclin D1 immunoreactivity. The drugs also activated the tumor suppressor glycogen synthase kinase 3- β (GSK3-β) and upregulated the expression of the nuclear receptor (Nur)-77 gene, which represents the second arm of IL-6 signaling. However, only 5-FU upregulated microRNA-200a (miR-200a), another K-Ras downstream factor. Accordingly, we evaluated the antineoplastic effect of Diac alone and its possible chemosensitization effect when added to 5-FU. This combination may target critical oncogenic pathways, including the IL-6/K-Ras/Notch/NF-κB p65 axis, p-Akt/ GSK3-β /β-catenin/cyclin D1 hub, and Nur77.

يعتبر الزيادة فى افراز انترلوكين ٦ من الاسباب الرئيسية فى حدوث سرطان القولون والمستقيم . اختبرت الدراسة تأثير دواء الدياسيرين كمضاد للاورام و مقارنته بدواء مرجعى( ٥- فلورويوراسيل) فى نموذج سرطان القولون والمستقيم فى الجرذان . استطاع دواء الدياسيرين بمفرده او مصاحب مع ٥- فلورويوراسيل تقليل مستويات كل من المستضد السرطانى الجنيني ، مستضد سرطان القولون المحدد بالمقارنه مع المجموعة المصابة بالسرطان. ايضا نجحت الثلاث مجموعات العلاجية فى تقليل مستوى انترلوكين ٦ فى انسجه القولون و بالتالى تقليل المسارات السرطانية الناتج منه مثل: كا –راس/ الجزء الداخلي للمستقبل نوتش-١ / العامل النووي المعزز لسلسلة كابا الخفيفة. بينما ادى انخفاض مستوى العامل النووي المعزز لسلسلة كابا الخفيفة الى تقليل العديد من دلالات الاورام الناتجه منه على سبيل المثال : ماتركس ميتالوبروتيناز٩، سي مك ، عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ،اللمفومات بائية الخلايا-۲. ايضا استطعت المجموعات العلاجية المختلفة فى زيادة مستوى -إي-كادهيرين فى انسجة القولون. نتج ايضا عن استخدام دواء الدياسيرين بمفرده او مصاحب للدواء المرجعى تقليل مستوى بروتين كيناز –بي فى انسجة القولون و بيتا كاتينين، سيكليين دى١ وذلك من خلال الفحوصات المناعية للانسجة. ايضا احرزت مجموعات العلاج ارتفاعًا ملحوظًا فى مستوى -جليكوجين سينساز كيناز٣-بيتا فى انسجة القولون والتعبير الجيني لنور ٧٧ اللاتان تمثلان المسار الثانى الناتج من انترلوكين-٦.دعمت دراسة السمية الخلوية و هجرة الخلايا على تأثير المجموعات العلاجية فى تثبيط المسارات السرطانية السابق ذكرها. نستنتج مما سبق أن هذه الدراسة القت الضوء على دور دواء دياسيرين كمضاد للأورام من خلال تثبيط انترلوكين٦ والمسارات السرطانية الناتج منه مثل: كا –راس/ الجزء الداخلي للمستقبل نوتش-١ / العامل النووي المعزز لسلسلة كابا الخفيفة و المسار الآخر: بروتين كيناز بي / جليكوجين سينساز كيناز٣-بيتا/بيتا كاتينين

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.