000			17055nam a2200313Ia 4500
005			20250223033156.0
008			231030s9999 xx 000 0 und d
049			_aDeposit
082			_a572.88
097			_aM.Sc
099			_aCai01.08.01.M.Sc.2022.Mo.S
100			_aMohamed Salah Attia Radwan Ali,
245			_aStudying the possible role of some long noncoding RNAs in multiple sclerosis / _cby Mohamed Salah Attia Radwan Ali ; Supervised by Maha M. El-Sawalhi, Shohda A. El-Maraghy, Hebatollah Atef Ewida.
246			_aدراسة الدّور المُحتمل لبعض الأحماض النووية الريبوزية الطويلةغيرالمُشفِرة في التصلُّب المُتعدِّد
260			_c2022.
502			_aThesis (M.Sc.)-Cairo University,2022.
504			_aBibliography: p. 117-138.
520			_aيُعد التصلُّب المُتعدِّدمرض إلتهابي عصبي مُزمن من أمراض المناعة الذّاتية ، حيث يُصيب الجهاز العصبي المركزي و يُسبب تدمير للغشاء المايليني مما يُؤدي إلىإتلاف المحاور العصبية.وتبلُغ نسبة اﻹصابة به في جميع أنحاء العالم حوالي 2.8 مليون شخص ، ويُعتبر الشباب ما بين (20-40 سنة) الفئة الأكثرعرضةً للإصابة بهذا المرض. وهو أكثر شيوعاً لدى النساء. ويتم تصنيف التصلُّب المُتعدِّد تبعاً لمسار الأعراض المُصاحبة للمرض إلى عدة أنواع ومنها ؛ النوع الأول التصلُّب المُتعدِّدالإنتكاسي والخموديوهو الأكثر شيوعاً، و يتميز بحدوث إنتكاسات عديدة والتي تتفاقم خلالها الأعراض أو قد تظهر أعراض جديدة ، بالتناوب مع فترات من الخمود.و يتحول التصلُّب المُتعدِّدالإنتكاسي والخمودي في أغلب المرضي بعد 10-15 سنة من الإصابة إلى النوع الثاني وهو التصلب المُتعدِّد المتصاعد الثانوي الذي يتميز بالتدهور المستمر للوضع الصحي للمريض. أما النوع الثالث ، فهوالتصلُّب المُتعدِّدالمتصاعد الأولي ويعتبرهذا النوع نادر الحدوث ، ويتميز بتدهور المرض منذ البداية دون حدوث فترات إنتكاس أو خمود. من المعروف أن خلاياالتائية التنظيمية ذات النمط القمعي ((CD4 +Treg تلعب دوراً هاماًفي التحفيز والحفاظ على التحمل المناعي‘ كما لها دورا اساسيا كمنظم سلبي لوظائف الخلايا التائية المساعدة عن طريق إفراز السيتوكينات المضادة للإلتهابات مثل IL-4و IL-10و TGF-β. وتتميز الخلاياالتائية التنظيمية بنمط التعبير لدلالات عديدة ، من بينها عامل النسخ( FOXP3) الذي يُعد العامل الرئيسي المُتحكم في تطوير الخلايا التنظيمية التائية ووظائفها. وقد ازداد الاهتمام مؤخرا بالجسيمات الإلتهابية خاصة NLRP3 (بروتين المستقبلات3 NOD-Like) نظرا إلى دورها في العديد من الأمراض، بما في ذلك تنكس الجهاز العصبي. يعتبرNLRP3 الجسيم الإلتهابي مركب متعدد البروتينات الذي يتسبب في شكل التهابي من موت الخلايا المبرمج كما انه يؤدي إلى إطلاق السيتوكينات المسببة للالتهابات. يتكون الجسيم الإلتهابيNLRP3من ثلاثة بروتينات: المستشعر(NLRP3) والمحول(ASC) [نقطة موت الخلايا المبرمج مثل البروتين الذي يحتوي على CARD] والبروتينات المُحفزة (pro-caspase-1). يؤدي تجميع البروتينات الثلاثة إلى توليد مركب يحفز علي النضوج والتحول الذاتي ل pro- caspase-1 وتحويله إلى الصورة النشطةcaspase-1مما يؤدي إلى تحول السيتوكينات (IL-18 وIL-1β) الي الصورة النشطة الحيوية. الأحماض النووية الريبوزية الطويلة الغير مشفرة (lncRNAs) عبارة عن استنساخات أطول من 200 نيوكليوتيدات والتي لا تتم ترجمتها إلى بروتينات وظيفية . أثبتت العديد من الأبحاث في الآونة الأخيرة عن وجود إرتباط مباشر بين الأحماض النووية الريبوزية الطويلة غير المُشَفِرة للبروتينات والعديد من الأمراض المزمنة التي تُصيب الإنسان مثل السرطان وأمراض الشريان التاجي وأمراض المناعة الذاتية ومنها مرض التصلُّبالمُتعدِّد.بالإضافة إلى ذلك ، تشير الدلائل الناشئة إلى أن هذا النوع منالأحماض النووية الريبوزية غير المُشَفِرة للبروتيناتله القدرة على تعديل عمليات المناعة الهامة مثل إنتاج وسطاء اﻹلتهاب ، وتمايز الخلايا المناعية وهجرتها. ولذلك تم تصميم هذه الدراسة لفحص دور ثلاثة أحماض نووية ريبوزية طويلة غير مُشَفِرة للبروتينات حديثة الإكتشاف والتي لم يتم دراستها حتي الآن في مرض التصلُّب المُتعدِّدالإنتكاسي والخمودي بالإضافة إلى بحث علاقة هذه الأحماض الثلاثة بنشاط و تطور هذا المرض. الهدف من البحث: تهدف هذه الدراسة إلى تقييم مستوى كلاً منالأحماض النووية الريبوزيةغير المُشَفِرة للبروتيناتlnc-EGFR وSNHG1 و lincRNA-Cox2 بالإضافة إلى مستوى التعبير الجيني لعامل النسخFOXP3 والجسيمات اللإلتهابيةNLRP3 وcaspase-1 ، وASC مع قياس مستوى كل منTGF-β1 و IL-1βفي مصل دم المرضي المصريين الذين يعانون من مرض التصلُّب المُتعدِّد الإنتكاسي والخمودي وذلك أثناء نشاط المرض وخلال فترات الخمود. كما إهتمت الدراسة أيضاً بفحص العلاقات بين هذه الأحماض النووية الريبوزيةغير المُشَفِرة للبروتينات والقياسات الكيميائية والبيانات الإكلينيكية للمرضى. كما ركزت الدراسة أيضاً علي تقييم الأهمية التشخصية لهذهالأحماض النووية الريبوزيةغير المُشَفِرة للبروتيناتكدلالات حيوية جديدة للتنبؤ بنشاط وتطورمرض التصلُّب المُتعدِّد. المشاركون والطرق المستخدمة في البحث: و قد ضمت الدراسة 100مشارك مصري :70من مرضى التصلُّب المُتعدِّدالإنتكاسي والخمودي( 35 مريضاً يعانون من إنتكاس المرض بينما ال35 الآخرون خلال فترة خمود المرض) بالإضافة إلى 30 من الأشخاص الأصحاء كمجموعة ضابطة لا يعاني أحد منهم من أمراض إلتهابية أو مناعية. وتم الإستعانة بمرضى التصلُّب المُتعدِّد المترددون على وحدة رعاية التصلُّب المُتعدِّد بمستشفى عين شمس ، جامعة عين شمس. كانت أعمار جميع المرضى فوق سن 18 وقد تم تشخيص المرض لديهم بناءاً على معايير ماكدونالد المُراجعة وتم استثناء السيدات الحوامل و أي مشارك قد عانى من عدوى أو مرض مناعي أوإلتهابي خلال الشهر السابق. تمت الموافقة على بروتوكول الدراسة من قبل لجنةالأخلاقيات و البحث العلمي للدراسات التجريبية والسريرية بكلية الصيدلة ، جامعة القاهرة، القاهرة ، مصر ، برقم الموافقة: BC (2666). كما تم اطلاع كل المشاركين في الدراسة على ماهية البحث و أهميته وأخد مُوافقتهم المُستنيرة على المُشاركة بالدراسة.
520			_aتم سحب 5 ملل دم وريدي من كل مشارك بالبحث ، وتم فصل المصل و حفظه عند -٨٠ درجة مئوية ، كما تم إستخراج إجمالي الأحماض النووية الريبوزية لتعيين مستوى كلاً من الأحماض النووية الريبوزيةغير المُشَفِرة للبروتينات lnc-EGFR وSNHG1 و lincRNA-Cox2 بالاضافة الى التعبير الجيني لعامل النسخFOXP3 والجسيمات اللإلتهابيةNLRP3 وcaspase-1 ، وASCوذلك باستخدام تقنية تفاعل البلمرة التسلسلي العكسي الكمي. كما تم تعيين مستويات TGF-β1 و IL-1βباستخدام تقنيةالممتز المناعي المرتبط بالإنزيم. وقد أشارت نتائج هذه الدراسة إلي ما يلي: • جميع مرضى التصلُّب المُتعدِّدالإنتكاسي والخموديلديهم انخفاضاً جوهرياً في مستوى كلاً منlnc-EGFRو FOXP3 و TGF-β1مصحوباً بزيادة ملحوظة في مستوى كلاً من SNHG1و lincRNA-Cox2 و NLRP3 و ASC و caspase-1 وIL-1βمقارنةبالمجموعة الضابطة. • فيما يتعلق بنشاط المرض ، لوحظ انخفاضاً جوهرياً في مستوى كلاً من lnc-EGFR و FOXP3و TGF-β1 في مرضى التصلُّب المُتعدِّد أثناء الإنتكاس والخمود مقارنةً بالمجموعة الضابطة. كما كان هذا الانخفاض ملحوظاً في المرضى أثناء الإنتكاس مقارنة بالمرضى اثناء الخمود. في حين أن مستويات SNHG1 و lincRNA-Cox2و NLRP3 و ASC و caspase-1 و IL-1β كانت مرتفعة بشكل هائل في المرضى أثناء الانتكاس والخمود مقارنةً بالمجموعة الضابطة علاوة أن هذا الارتفاع كان ملحوظاً في المرضى أثناء الانتكاس مقارنة بالمرضى اثناء الخمود. • عند تقسيم مرضى التصلُّب المُتعدِّد اثناء الإنتكاس والخمود طبقاً للمعدل الأقل(ARR < 1) والأعلى (ARR ≥ 1) للانتكاس السنوي، لوحظ انخفاضاً هائلاً في مستوى كلاً من lnc-EGFR و TGF-β1 في مرضى أصحاب المعدل الأقل والأعلى للانتكاس السنوي أثناء الانتكاس مقارنة بكلاً من مجموعتي الخمود. في حين أن المرضى أصحاب المعدل الأعلى للانتكاس السنوي أثناء الانتكاس أظهروا انخفاضًا كبيرًا في مستوىFOXP3 مقارنة بكلاً من مجموعتي الخمود. وقد تبين أن المرضى أصحاب المعدل الأقل للانتكاس السنوي أثناء الانتكاس لديهم ارتفاعاً ملحوظاً بمستويات كلاً من SNHG1 و NLRP3 و IL-1β مقارنةً بكلاً من مجموعتي الخمود ، كما تبين أن المرضى أصحاب المعدل الأقل والأعلى للانتكاس السنوي أثناء الانتكاس لديهم انخفاضاً ملحوظاً في مستوي lincRNA-Cox2 مقارنة بالمرضى أصحاب المعدل الأقل للانتكاس السنوي أثناء الخمود. علاوة أن المرضى أصحاب المعدل الأعلي للانتكاس السنوي أثناء الانتكاس أظهروا مستويات مرتفعة بشكل ملحوظ من SNHG1 و lincRNA-Cox2 و NLRP3 و ASCو Caspase-1 و IL-1β مقارنةً بالمرضى بمجموعتي الخمود. • لوحظ في هذه الدراسة ارتباطlnc-EGFRسلبياً مع كلاً من؛ أعمار المرضى و عدد الانتكاسات في العامين الماضيين ومعدل اللانتكاس السنوي ومقياس اتساع مدى الاعاقةبالأضافة إلى SNHG1و lincRNA-Cox2و NLRP3و ASC و caspase-1 و IL-1β ،بينما كان مرتبطًا بشكل إيجابي مع FOXP3 و TGF-β1. في حين وجد أن SNHG1يرتبط ارتباطًا إيجابيًا بكلاً من ؛أعمار المرضى و ومعدل اللانتكاس السنوي و lincRNA-Cox2 و NLRP3 و ASC و caspase-1 و IL-1β. كما لوحظ وجود ارتباط إيجابي بينlincRNA-Cox2 و عدد الانتكاسات في العامين الماضيين ومعدل اللانتكاس السنوي ومقياس اتساع مدى الاعاقة و NLRP3 و ASCو caspase-1 و IL-1β. و علاوة علي ذلك،ً ارتباط كلا من SNHG1 و lincRNA-Cox2 سلبياً مع lnc-EGFR وFOXP3و TGF-β1. و بناءً على ذلك تم استخلاص ما يلي: • لأول مرة، يتم توثيق تغييرات في مستوياتالأحماض النووية الريبوزية الطويلة غير المُشَفِرة للبروتينات؛lnc-EGFR وSNHG1 و lincRNA-Cox2فيالمرضى المصريينالمصابين بالتصلُّب المُتعدِّد الإنتكاسي والخمودي، بالاضافة الي ارتباطهم بمعدل الإنتكاسي للمريض. • ارتبط إنخفاض مستوى الحمض النووي الريبوزي الطويل غير الُمُشَفِر للبروتيناتlnc-EGFRبانخفاض كلاً من التعبير الجيني ل FOXP3 ومستوىTGF-β1 في المصل، بينما ارتبط ارتفاع مستوى الأحماض النووية الريبوزية الطويلة غير المُشَفِرة للبروتينات SNHG1 و lincRNA-Cox2بارتفاع التعبيرالجيني للجسيم الإلتهابي NLRP3 ومكوناته. • أظهرت الدراسة أن حدوث التغيرات السابق ذكرها كانت ذات دلالة إحصائية جوهرية واضحة لدى المرضى الذين يعانون من إنتكاس المرض مقارنةً بالمرضى أثناء فترات خمود المرض. • تشير هذه النتائج إلى إرتباط كلاً من إنخفاض مستوى الحمض النووي الريبوزي الطويل غير الُمُشَفِر للبروتيناتlnc-EGFR وإرتفاع مستوى الأحماض النووية الريبوزية الطويلة غير المُشَفِرة للبروتينات SNHG1و lincRNA-Cox2مع حدوث ونشاط وتدهور مرض التصلُّب المُتعدِّدالإنتكاسي والخمودي. • أثبتت الدراسة فاعلية استخدام (lnc-EGFRوFOXP3 و TGF-β1) فقط كمؤشرات حيوية تشخصية لمرض التصلُّب المُتعدِّد ، بينما اثبتت كفاءة إستخدام جميع الدلالات الحيوية كمؤشرات انذارية على التنبؤ بحدوث الإنتكاسات في مرضى التصلُّب المُتعدِّد. التوصيات: • توصي هذه الدراسة بإجراء دراسات مماثلة على أعداد أكبر وانتماءات عرقية مختلفة من مرضى التصلُّب المُتعدِّد مما يُتيح الحصول علي المزيد من المعلومات والنتائج ومقارنة الإستنتاجات. • توصي أيضا بإجراء دراسات عديدة بمراكز متعددة حيث يتم تجميع العينات من مرضى التصلُّب المُتعدِّد من أكثر من مركز طبي من مختلف محافظات الجمهورية. • كما توصي الدراسة أيضاً بإجراء دراسات طويلة لرصد وملاحظة تطور المرض في مرضى التصلُّب المُتعدِّدالإنتكاسي والخمودي.
650			_aBiochemistry
653			_aSNHG1
700			_aShohda A. El-Maraghy
856			_uhttp://172.23.153.220/th.pdf
905			_aMohamady
942			_cTH _2ddc
999			_c165353 _d165353
336			_2rda content _atext
337			_2rdamedia _aUnmediated
338			_2rdacarrier _avolume