Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2023.

Bibliography: pages 92-106.

In response to the urgent need to encounter infectious diseases, and upon increasing concerns
about the devastating effects of tuberculosis (TB), the promising thiazolidin-4-one scaffold was used as
a starting material to design and synthesize twenty-three new compounds, relying on the
pharmacophoric features of different anti-mycobacterium tuberculosis and antibacterial active
compounds. Thiazolidin-4-one was elaborated to produce bicyclic derivatives, and further ring fusion
into a thiazolo[3,2-a][1,3,5]triazine III, VIIa-c, VIIIa-c and IXa-g, which are hybridized with 4-acetyl
phenyl, dioxidobenzo [d] isothiazole or benzene sulfonamide. All the newly synthesized compounds
were evaluated for their activities against drug sensitive (DS), multi-drug resistant (MDR) and extensive
drug resistant (XDR) Mycobacterium tuberculosis (Mtb) strains. Compound XIIIb was the most potent
one against the three Mtb strains (DS, MDR and XDR) with MIC of 1.04, 8.49 and 34.01 μM,
respectively. Furthermore, compound III revealed various antitubercular activities with MIC of 2.49,
9.91 and 39.72 μM against DS, MDR and XDR strains, respectively, Also compound VIIIc showed
good antitubercular activities with MIC of 2.28, 18.14 and 36.31 μM against DS, MDR and XDR strains,
respectively, compared to isoniazid. Additionally, the anti-bacterial activity of the compounds against
several bronchitis causing-bacteria (ATCC) and the antifungal activity were assessed. Several
compounds showed promising results especially as antibacterial agents. Particularly compounds III and
VIIIc surpassed the reference azithromycin against H. influenza and M. catarrhalis. Also compound
XIIIb exhibited the most potent inhibitory activity against S. pneumonia with a superior activity in a
submicromolar level relative to azithromycin (MIC = 0.98 versus 1.31 μM). Compounds III, VIIIc,
XIIIb and XVb showing a significant anti TB activity were further screened for their InhA compared
to triclosan and isoniazid. Particularly, compound XIIIb elicited the highest activity (IC50 = 0.57 μM)
more than that expressed by triclosan (IC50 = 0.70 μM) and isoniazid (IC50 = 1.22 μM). The enzymatic
activity was augmented by the binding characteristics of III, VIIIc and XIIIb in the InhA active site.
Further investigations confirmed their safety on normal cell lines, and promising predicted ADME
characteristics

استجابة للحاجة الماسة لمواجهة الامراض المعدية والاهتمام بتبعات مرض الدرن ,استخدمت مركبات ثيازوليدينون كمواد أوليه واعدة لتشييد 23 مركبا جديدا. وتم تقييم فعالية المركبات امام 3 انواع مختلفة من سلاله الدرن وتم دراسه فعاليتها ضد البكتريا الموجبة و السالبة الصبغة في السعي الحثيث للوصول الي علاج جديد للدرن.
واتضح ان مركبات III, VIIIc, XIIIb, XVb هي الاكثر فعالية ولهم تاثير فعال ضد 3 سلالات من البكتريا المسببة للدرن وكذلك لهم تأثير كبير علي البكتريا المسببة لالتهاب الشعب الهوائية وتم إختبارهم ايضا علي الخلايا السرطانية و السليمة للتاكد من سلامة المركبات ووجود مدي علاجي كبير لها تم تعضيد هذة النتائج بالدراسة الجزئيئة لبعض المركبات داخل الموقع النشط للإنزيمات المسببة لمرض الدرن.
و الرسالة تشمل علي الاجزاء التالية :-
1.المقدمة:
الجزء الاول:
يحتوي هذا الجزء علي عرض مختصر عن مشتقات الثيازوليدينون و الثأثير الفارماكولوجي لها وخاصة المضاد لمرض الدرن.
الجزء الثاني:
ويشمل هذا الجزء احصائيات الاصابة بالمرض وانواعه وبعض الادويه المستخدمة في العلاج.
2.الغرض من البحث
و يعرض الهدف من البحث وفيه تم استعراض الاسس العلمية التي بني عليها تصميم المركبات الجديدة ُ المستهدفة.
3. المناقشة النظرية
1.3 الكيمياء:
فيتناول المناقشه النظرية للطرق المختلفة لتحضير المركبات المستهدفة ويتضمن ايضا تفسير بعض البيانات التي تم الحصول عليها من التحاليل الطيفية لتاكيد التركيب البنائي لهذه المركبات بالاضافة الي ثلاث مخططات مختلفة للحصول علي المركبات المستهدفة.
2.3 المسح البيولوجي :
و يشمل هذا الجزء علي عرض النتائج التي اظهرتها المركبات المستهدفة عند اختبارها ضد الدرن وضد انواع من البكتريا الموجبة و السالبة و الفطريات بالاضافة الي تاثيرها علي الخلايا العادية و السرطانية.
4 - التجارب المعملية:
1.4. الكيمياء :
الخطوات العملية التي اتبعت لتشييد ثلاثه وعشرين من المركبات المستهدفة و عشره من المركبات الوسيطة بالإضافة الي التحليلات الطيفية ُ و العنصرية لها.
2.4 . المسح البيولوجي:
يتناول هذا الجزء تقييم المركبات الجديدة كعلاج للدرن و العدوي البكتيرية و الفطرية بالاضافة الي اختبار المركبات الاكثر فاعلية علي الخلايا السرطانية و الخلايا السليمة للتأكد من تخصص المركبات الجديدة للجراثيم و معرفة المدي العلاجي لها وايضا تجربه المركبات الاكثر فعاليه علي الانزيم النشط.
5.المراجع العلميه:
يتضمن هذا الجزء 140 مرجعا خلال الفتره من 1955 الي 2022

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.