Intranasal brain targeted mixed micelles of a certain centrally acting drug / by Fatma Mohamed Elsharkawy ; Under the Supervision of Prof. Dr. Maha Mohamed Amin, Ass. Prof. Dr. Sinar Sayed Fouad, Ass. Prof. Dr. Ahmed Badr Ibrahim

Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2023.

Bibliography: pages 40-41.

Clozapine, a dibenzodiazepine, is atypical antipsychotic drug for treatment
of schizophrenia, which characterized by low water solubility and a low
bioavailability (27–50%) due to first pass metabolism. Our research objective is to
design intranasal brain targeted clozapine (CLZ) loaded polymeric mixed micelles
aiming to enhance drug solubility, bioavailability and nose to brain targeting
efficiency.
CLZ-loaded polymeric nanomicellar systems (PNMS), were formulated
using the direct equilibrium method. Characterization of PNMS was in terms of
percent transmittance (%T), solubilization efficiency (fs), particle size (PS), % CLZ
released after 6 h and 24 h to perform the formulation’s optimization. The
optimized formula was further evaluated via Differential scanning calorimetry
(DSC), Transmission electron microscopy (TEM), ex-vivo nasal permeation in
addition to in-vivo biodistribution using the radiolabeling technique by
Technetium-99m (99mTc). Nasal sheep mucosa was used to perform the
histopathology study to determine the local cytotoxic effect when exposed to the
optimized CLZ-loaded PNMS, also the integrity of the nasal mucosa. The ex-vivo
nasal permeation study was carried out to evaluate the permeation profile of the
optimized CLZ loaded PNMS. For the in-vivo study, the optimized CLZ loaded
PNMS was radiolabeled with 99mTc as a tracer via direct labeling technique and
was administrated through the intranasal (IN) and the intravenous (IV) routes.
In conclusion, the study revealed many advantages of IN polymeric
nanomicellar system over the IV route and subsequently, the final conclusion could
be worthy to the upcoming central nervous system drug delivery researches.
As for CLZ loaded lecithin based polymeric micelles (CLZ- LbPM), thin
film hydration technique was used for the preparation using soy lecithin (SPC) and
sodium deoxycholate (SDC) with different CLZ:SPC:SDC ratios. The in-vitro
characterization included the determination of PS, polydispersity index (PDI), zeta
potential (ZP), Percent encapsulation efficiency (EE%) and percent drug loading
(DL%) followed by optimization. The selected optimized CLZ- LbPM was
evaluated in terms of DSC, TEM, in-vitro release, ex-vivo histopathology testing,
ex-vivo permeation and in-vivo biodistribution through CLZ radioiodination [131I]
iodo-CLZ. The pharmacokinetic behavior showed greater bioavailability, direct
transport percentage from nose to brain and drug targeting efficiency when
administrated through IN and IV route, respectively.
The study revealed many advantages of IN lecithin based polymeric
nanomicellar system over the IV route and subsequently, so this study could be an
encouraging brain targeting delivery system for successful treatment of
schizophrenia

كلوزابين ، ديبنزوديازيبين ، دواء غير نمطي مضاد للذهان لعلاج مرض انفصام الشخصية ، الذي يتميز بانخفاض قابلية الذوبان في الماء وتوافر حيوي منخفض (٢٧-٥٠٪) بسبب مرور الأيض الأول. يعتبر الهدف من البحث هو تصميم المذيلات البوليمرية المختلطة التي تستهدف الدماغ عبر التوصيل الأنفي والتي تهدف إلى تعزيز قابلية ذوبان الدواء والتوافر البيولوجي وكفاءة استهداف الدواء للمخ عبر التوصيل الأنفي. بالنسبة للأنظمة النانوية البوليمرية المحملة بالكلوزابين ، تمت صياغته باستخدام طريقة التوازن المباشر. تم تقييم المذيلات البوليمرية المختلطة من حيث النسبة المئوية للنفاذية ، وكفاءة الذوبان ، وحجم الجسيمات ، ونسبة الكلوزابين التي تم إطلاقها بعد 6 ساعات و 24 ساعة لإختيار الصيغة المثلى ضمن باقي الصيغ المختبرة. تم تقييم الصيغة المثلى بشكل أكبر من خلال قياس المسح الضوئي التفاضلي ، فحص عن طريق النقل المجهر الإلكتروني ، نفاذية الدواء عبر الأنف بالإضافة إلى التوزيع الحيوي في الجسم الحي باستخدام تقنية الوسم الإشعاعي بواسطة التكنيتيوم-99م. تم استخدام الغشاء المخاطي للأنف لإجراء دراسة التشريح المرضي لتحديد التأثير المحلي السام للخلايا عند تعريضه لصيغة المذيلات البوليمرية المختلطة المحملة بـالكلوزابين، وكذلك سلامة الغشاء المخاطي للأنف. تم إجراء دراسة النفاذية عبر الأنف لتقييم مدى نفاذية المذيلات البوليمرية المختلطة المحملة بـالكلوزابين. لدراسة التوزيع الحيوي في الجسم الحي ، تم تمييز المذيلات البوليمرية المختلطة المحملة بـالكلوزابين بالإشعاع بـ التكنيتيوم-99م كمتتبع عبر تقنية وضع العلامات المباشرة وتم إعطاؤه من خلال مسار الأنف و الوريدي. في الختام ، كشفت الدراسة عن العديد من مزايا الأنظمة النانونية البوليمرية من خلال مسار الأنف، وبالتالي ، يمكن أن تكون الاستنتاجات النهائية جديرة بأبحاث توصيل أدوية الجهاز العصبي المركزي القادمة. بالنسبة للمذيلات البوليمرية المحتوية على الليسيثين المحمل بـالكلوزابين ، تم استخدام تقنية ترطيب الغشاء الرقيق لتحضير الصيغ باستخدام ليسيثين الصويا وديوكسيكولات الصوديوم بنسب مختلفة. تضمن التوصيف في المختبر تحديد حجم الجسيمات ، ومؤشر التشتت المتعدد ، وجهد الزيتا ، والنسبة المئوية لكفاءة التغليف ونسبة تحميل الدواء التي تليها التحسين. تم تقييم للمذيلات البوليمرية المحتوية على الليسيثين المحمل بـالكلوزابين المُحسَّن المختار من حيث قياس المسح الضوئي التفاضلي ، فحص عن طريق النقل المجهر الإلكتروني ، نفاذية الدواء عبر الأنف ، التخلل خارج الجسم الحي والتوزيع الحيوي في الجسم الحي من خلال التحليل الإشعاعي الأيودي. أظهر نتائج الديناميكا الدوائية توافرًا حيويًا أكبر ، ونسبة نقل مباشر من الأنف إلى المخ ، وكفاءة في استهداف الأدوية عند إعطائها من خلال طريق الأنف أكبر من إعطائها عن طريق الوريد. تكشف الدراسة عن العديد من مزايا نظام الخلايا النانوية البوليمرية القائم على الليسيثين على عن طريق مسار الأنف، وبالتالي يمكن أن تكون هذه الدراسة بمثابة نظام توصيل يستهدف الدماغ لعلاج ناجح لمرض انفصام الشخصية.

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.