Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2023.

Bibliography: pages 102-144.

The deficits in the Reelin and Notch1 pathways underlie the pathogenesis of autism spectrum disorder (ASD); however, the involvement of the renin-angiotensin system (RAS) is indefinite despite its role in several neurodegenerative diseases. The impact of the β-carotenoid derivative astaxanthin (AST) on RAS has been assessed peripherally but not centrally. We evaluated here the involvement of the good/bad arms of RAS in a model of ASD and the modulatory role of AST on RAS and other trajectories to uncover its molecular mechanisms. Male rats prenatally exposed to valproic acid (VPA; gestation day 12.5) received AST (postnatal days 34-58). Postnatal AST improved the ASD-associated behaviors using the three-chamber test, marble burying test, and the open field test. These improvements concur with the upturn in cortical structure and cellular components as documented by electron microscopy. On the molecular level, the carotenoid restored cortical protein expression of PI3K p85/p55, lessened p-Tau, and raised the p35/p25 ratio, besides abating astrogliosis indicated by reducing cortical content of S100β and GFAP immunoreactivity. AST normalized the cortical neuroprotective arm of the RAS (ACE2/Ang1-7/MasR) that was inhibited by VPA exposure. Contrariwise AST curbed Ang2, as well as the Notch1/NICD/NF-қB p65 inflammatory hub, but enhanced the Reelin/DAB1 signaling along with upregulating the gene expressions of its two receptors ApoER2 and VLDLR that were restricted by the insult. These data provide preclinical evidence for AST to ameliorate behavioral core abnormalities of ASD and to improve neuronal structure via modulating several interacting molecular mechanisms.

فحص السلوك كشف عن خلل في السلوك الإجتماعي ووجود سلوك نمطي متكرر وهما من السمات الأساسية لسلوك مرضى التوحد اضافة الى الخلل الحركي. محفز حمض الفالبرويك تسبب في إعتلال بروتين التاو، وهو السمة المميزة لنشوء اضطراب طيف التوحد مصاحبًا لزيادة البي 25 و نسبتها للبي 35 مع انقاص البي 35 في القشرة الدماغية. تسبب حمض الفالبرويك في تنشيط مسار البروتين هومولوج من نوع 1/ نطاق التوتش داخل الخلية الخلايا النجمية/ نيوكليار فاكتور كابا بي والذي يؤدي بدوره الى زيادة نشاط الدبق النجمي والذي تم التدليل عليه بقياس مؤشراته وهي بروتين ربط الكالسيوم إس100 بيتا والبروتين الحمضي الليفي الدبقي. لأول مرة، أشارت هذه الدراسة بدور نظام الرينين أنجيوتينسين في إضطراب طيف التوحد حيث شهدت الحيوانات المصابة بالتوحد زيادة في الأنجيوتينسين 2 و نقص في مسار الإنزيم المحول للأنجيوتينسين 2/ الأنجوتيسنسن 1-7 /مستقبلات الماس وذلك لإلغاء تنشيط الفوسفاتيدلينوسيتول 3 كاينيز. كذلك أدى هذا النموذج الى تعطيل إشارات الريلين في الجرذان المتوحدين حيث أن محتوى القشرة المخية من الريلين بجانب التعبير الجيني لمستقبليه (صميم البروتين الشحمي إي 2 و مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة للغاية) انخفضا لتقليل معوق الهومولوج 1. و قد كشفت نتائج الفحص المجهري النسيجي و الإلكتروني عن نقص الخلايا العصبية و إنتشار الخلايا الدبقية بالاضافة الى انكماش وتدهور واضمحلال في الخلايا العصبية السليمة. أدى العلاج بالأستازنثين بعد احداث التوحد الى تحسن في سلوكيات هذه الجرذان حيث أنه خفف حدة ضعف السلوك الإجتماعي والسلوك النمطي المتكرر. استطاع العلاج بأستازانثين تنشيط الفوسفاتيدلينوسيتول 3 كاينيز و خفض محتوى القشرة المخية من بروتين التاو والذي له علاقة بزيادة البي 35 و نفص البي 25 و نسبته للبي 35 للتدليل على قدرته في تقليل موت الخلايا العصبية. أثبت أستازانثين أيضا قدرته كمضاد للإلتهاب حيث ثبط أستازانثين مسار بروتين هومولوج من النوع 1/ نطاق النوتش داخل الخلية/ نيوكليار فاكتور كابا بي والذي أدى بدوره الى تثبيط مسار بروتين ربط الكالسيوم إس 100 بيتا والبروتين الحمضي الليفي الدبقي للحد من الدباق النجمي. و كذلك حد الأستازانثين من محتوى القشرة المخية من الأنجوتينسين 2 ونشط مسار أنجوتينسين 1-7/ مستقبلات الماس للتدليل أيضا على آلية أخرى لحماية الأعصاب. قام أستازانثين أيضا بتعزيز محتوى القشرة المخية من الريلين والتعبير الجيني لكلً من مستقبلات صميم البروتين الشحمي إي 2 و مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة للغاية بجانب معوق الهومولوج 1. إن التأثيرات العلاجية لأستازانثين كانت مقرونة بالتعديلات النسيجية والهيكلية الفائقة، بجانب الحفاظ على الخلايا العصبية السليمة مع الحد من المتدهورة

Issues also as CD.

Text in English and abstract in English.