Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 104-118.

Glutaric aciduria type 1 (GA1) is a treatable inherited metabolic
autosomal recessive disorder that is caused by a deficiency in the
glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH) enzyme. Untreated patients suffer
primarily from severe striatal damage. More than 250 variants in the
GCDH gene have been reported with a variable frequency among
different ethnic groups. In this study, we aimed to characterize 20
Egyptian patients with GA1 and identify genetic variants present in our
patients.
All patients presented with variable presentations ranging from
asymptomatic to severe neurological impairment. Most of the 20 patients
presented with acute onset type (45%), followed by asymptomatic (30%)
and insidious (25%). The consanguinity level was 90% among our
patients.
Tandem mass Screening (TMS) revealed C5DC levels above
normal levels in mild and marked neurologically impaired patients in our
study (> 0.3μmol/L) than that of the neurologically asymptomatic group,
and the difference was statically significant (p-value 0.027).
Marked and mild neurologically impaired patients are mainly
highly excretory in comparison with neurologically asymptomatic
patients, and there is a statistically significant difference between the
marked, mild neurologically impaired groups and the neurologically
asymptomatic group (p-value 0.011).
Twenty patients were available for genotyping, and for
Sequencing of exons 4,5,6 of the GCDH gene, including exons and
introns by Sanger sequencing, we identified among twenty patients
seventeen genetic variants, of which the following eight novel variants
were identified: five missense variants c.158C > A p.(pro53Gln), c.388C
>A p.(Leu130 Met), c.437C >T p.(Ser146Phe), c.279T >A p.(His93Gln),
c.166C >A p. (Leu56Met) two synonymous c.357G > C p.(S119=),
c.353T > G p. (Val118=) and one indel c. 387-388 insA
p.(Leu130ThrfsTer58). The most common variant, c. 387-388 insA
p.(Leu130ThrfsTer58), was detected in 16 alleles (80%), followed by
c.353T > G p. (Val118=) in 13 (65%) children then c.357G > C
p.(S119=) in 10 (50%) children and c.280C >T p.(Arg94Trp) in 8 (40%)
children. Our findings suggest that GA1 is a treatable inherited metabolic
disease; therefore, there is a need for supporting neonatal screening
programs for GA1 in Egypt.

يعد مرض حمض الجلوتاريك من النوع الاول من الامراض الوراثية التى يمكن علاجها اذا تم تشخيصه مبكرا قبل حدوث الاعراض. يبلغ معدل حدوث حمض الجلوتاريك من النوع الاول في جميع أنحاء العالم 1: 110.000. تشمل اعراض حمض الجلوتاريك من النوع الاول ضخامة الرأس. أزمات الاعتلال الدماغي الحادة، والتي يصاحبها ضمور الجبهي الصدغي. يتم تشخيص GA-I من خلال مجموعة من العلامات التشخيصية بما في ذلك ضخامة الرأس، واعتلال الدماغ، واضطرابات الحركة مثل ,والنزيف تحت الجافية والشبكية، والتشوهات المخبرية بما في ذلك التركيزات المرتفعة من حمض الجلوتاريك (GA)، و3-هيدروكسي جلوتاريك. حمض (3-OH-GA)، والجلوتاريل كارنيتين (C5DC) في سوائل الجسم ونتائج التصوير بالرنين المغناطيسي ويتم تأكيدها إما عن طريق انخفاض نشاط الإنزيم و/أو الكشف عن المتغيرات المسببة للأمراض على GCDH جين.
يتكون إنزيم GCDH فى صورة اولية من 438 حمضًا أمينيًا. بعد أن يتم ارساله إلى الميتوكوندريا، يتم قطع بقايا الأحماض الأمينية ذات الطرف N الـ 44. يشارك إنزيم GCDH في التمثيل الغذائى للاحماض الامينية التالية: L-lysine وL-hydroxylysine وL-tryptophan حيث أنه يحفز عملية نزع الكربوكسيل التأكسدي من glutaryl-CoA وتحويله إلى crotonyl-CoA وCO(2).
يحدث نقص إنزيم GCDH بسبب طفرات في جين GCDH. يؤدي نقص GCDH إلى تراكم مواد سامة مثل حمض الجلوتاريك (GA)، وحمض 3-هيدروكسي جلوتاريك (3(OH-GA)، وحمض الجلوكونيك، والجلوتاريل كارنيتين (C5DC) والتي يمكن اكتشافها في سوائل الجسم (البول، البلازما، السائل الدماغي الشوكي) عن طريق كروماتوغرافيا الغاز/ قياس الطيف الكتلي (GC/MS) أو قياس الطيف الكتلي الترادفي بالتأين الكهربائي (MS/MS). يؤدي تراكم هذه المستقلبات السامة إلى موت الخلايا العصبية بالإضافة الى مشاكل فى النقل العصبي.
يقع جين (GCDH) في الكروموسوم 19p13.2 ويتكون من 12 إكسونًا تمتد حوالي 7 كيلو بايت من الحمض النووي الجينومي. هناك أكثر من 250 متغير مسبب للأمراض في جين GCDH . تتمتع المتغيرات المسببة للأمراض لجين GCDH بحساسية تتراوح بين 98-99٪ في تشخيص GA1. تقريبًا كل متغير ممرض محدد بعائلة أو مجموعة سكانية. يختلف نوع وتوارث المتغيرات المسببة للأمراض بين المجموعات العرقية المختلفة.
يتكون علاج مرض حمض الجلوتاريك من النوع الاول من نظام غذائي مقترن بمكملات L-carnitine عن طريق الفم، وعلاج مكثف في حالات الطوارئ أثناء النوبات الحادة. يعتبر مرض حمض الجلوتاريك من النوع الاول قابل للعلاج، لذا فإن التشخيص والعلاج المبكر يمكن أن يقلل من حدوث أزمة الاعتلال الدماغي الحاد والوفيات لدى المرضى الذين تم تشخيصهم مبكرًا.
يعد حمض الجلوتاريك من النوع الاول مرشحًا معقولًا لفحص حديثي الولادة (NBS) وقد تم إدراجه في لوحات المرض الخاصة بـ NBS المستندة إلى MS/MS في العديد من البلدان حول العالم. لقد ثبت أنه في معظم المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بالإصابة المبكرة بالجسم يمكن الوقاية منهم عن طريق العلاج الأيضي المشترك. يشمل العلاج الأيضي اتباع نظام غذائي منخفض اللايسين (lysine)، ومكملات الكارنيتين (carnitine)والعلاج المكثف في حالات الطوارئ أثناء النوبات الحادة.
كان الهدف من هذه الدراسة هو تحديد المتغيرات الجينية لجين GCDH لدى الأطفال المصريين المشتبه في إصابتهم بـ GA بهدف التشخيص والعلاج المناسب قبل حدوث أعراض عصبية لا رجعة فيها.
أجريت هذه الدراسة التحليلية القائمة على الملاحظة على 20 طفلاً ظهرت عليهم علامات وأعراض وتشوهات دماغية مختبرية وتصوير بالرنين المغناطيسي لمرضى حمض الجلوتاريك من النوع 1 فى عيادة التمثيل الغذائى ، مستشفى جامعة القاهرة.

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.