Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 118-142.

Recently drug repurposing is gaining popularity in treatment discovery. Our aim to repurpose clinically used antibiotics in the Egyptian market for colorectal cancer therapy. Among the colorectal cancer cell lines HCT-116 gave the best sensitivity to Nanazoxid with IC50= 0.96 Mg/ml after 96 hrs. Nanazoxid has demonstrated up regulation of the apoptotic genes P53- bax and Casp3. We came to the conclusion that drug repurposing was successful under the experimental conditions.

يعد سرطان القولون والمستقيم مشكلة صحية هامة في مصر، حيث يشهد معدل انتشار ووفيات مرتفعًا. يحتل المركز الخامس بين أنواع السرطان في البلاد، ويصيب كل من الرجال والنساء. تواجه الخيارات التقليدية لعلاج سرطان القولون والمستقيم مثل الجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي قيودًا وقد ترتبط بآثار جانبية.
على الرغم من التقدمات التي تحققت في العلاج الدوائي، إلا أن مقاومة الأدوية تعقد الجهود المبذولة للحد من وفيات سرطان القولون المرتبطة بالسرطان المنتشر. هناك حاجة ماسة لتطوير أدوية جديدة لعلاج سرطان القولون التي تكون أكثر فعالية وأكثر أمانًا من الأدوية المتاحة حاليًا.
في السنوات الأخيرة، شهد اهتمام متزايد بإعادة استخدام الأدوية كاستراتيجية لاكتشاف علاجات جديدة لسرطان القولون. تتضمن إعادة استخدام الأدوية العثور على استخدامات علاجية جديدة للأدوية الموجودة التي تم تطويرها في الأصل لأغراض مختلفة. وهذا يعني أن مركبًا كيميائيًا معروفًا جيدًا ومستخدم بشكل شائع، أو دواء مطوَّر لمرض واحد ولكنه قد يكون فعالًا لمرض آخر، يتم إعادة دراسته لهذا الغرض. تسمح الأدوية المعاد استخدامها، التي تم اختبارها بالفعل في التجارب التحضيرية والسلامة على البشر للاستخدام الأصلي، بالانتقال الأسرع والأكثر كفاءة وأقل تكلفة من المختبر إلى المريض. وقد أظهرت المضادات الحيوية بشكل خاص واعدة في هذا الصدد.
إعادة استخدام المضادات الحيوية لعلاج سرطان القولون يعود إلى قدرتها المحتملة على التأثير على الخلايا السرطانية من خلال آليات متعددة. قد تعيق المضادات الحيوية المسارات المحددة التي تعد أساسية لبقاء ونمو الخلايا السرطانية. يمكن أن تتداخل مع استنساخ الحمض النووي وتخليق البروتين وانقسام الخلايا، مما يعرقل تقدم الورم.
بالإضافة إلى ذلك، تتمتع المضادات الحيوية بميزة أنها أدوية معروفة جيدًا بملفات أمان معروفة. لقد خضعت بالفعل لاختبارات صارمة وعمليات الموافقة للاستخدامات الأصلية. يقدم استخدام المضادات الحيوية المعاد استخدامها في علاج سرطان القولون الإمكانية لتسريع تطوير الأدوية وتقليل التكاليف مقارنةً بالبدء من الصفر مع مرشحات دوائية جديدة تمامًا.
ومع ذلك، من المهم أن نلاحظ أن إعادة استخدام المضادات الحيوية في علاج السرطان يتطلب تقييمًا دقيقًا والنظر في عوامل مثل فعالية الدواء والجرعة والآثار الجانبية المحتملة. العمل السريري والبحث المستمر مطلوب للتحقق من فعالية إعادة استخدام المضادات الحيوية في علاج سرطان القولون وتحديد بروتوكولات العلاج المثلى.
بشكل عام، إعادة استخدام الأدوية، بما في ذلك استكشاف المضادات الحيوية، توفر طريقًا واعدًا لتوسيع خيارات العلاج وتحسين النتائج لمرضى سرطان القولون في مصر وحول العالم.
في الدراسة الحالية، تم اختبار عشرة مضادات حيوية وهي نانازوكسيد وبنزابيوتك وكوينابيوتك وفلوكسامو وتافانيك ورسبينزو وأوجمنتين وروفاك وسيبوريكس وأومنيسيف على سلالات خلايا سرطان القولون البشرية المختلفة بما في ذلك HCT-116 و HT-29 وCACO-2 مقابل سلالة الخلية البشرية الطبيعية BJ-1 ، لتقييم ما إذا كان أحد هذه العقاقير يظهر خواصًا مضادة للتكاثر واضحة ضد الخلايا السرطانية. تم التحقق من التأثير السمي باستخدام اختبار MTT وتم حساب IC50 باستخدام برنامج العزلة. لذلك، تم افتراض أن خلايا الورم التي تمت زراعتها في ثلاثة أبعاد (3D) تعطي نموذجًا أكثر واقعية من الناحية العلاجية.
من بين العشرة مضادات حيوية، أظهر نانازوكسيد أفضل حساسية وسمية بشكل خاص على خط الخلايا السرطانية للقولون البشري (HCT-116) بمقدار IC50 0.96 ميكروغرام/مل، ولم يكن سامًا على خط الخلايا الطبيعية للبشر (BJ-1) بجرعة 74.68 ميكروغرام/مل بعد 96 ساعة.
تم استخدام IC50 لنانازوكسيد لدراسة الآلية الجزيئية الكامنة للسمية الخلوية من خلال RT-PCR لعلامات البروتينات المحفزة للبروتينات P53 وBAX وCasp3 وعلامة مانعة للبروتينات Bcl-2 بالإضافة إلى تحليل دورة الخلية بواسطة تدفق الخلية. تم استخدامه أيضًا في اختبارات الإنزيمات LDH و Pyruvate kinase و Aldolase باستخدام قارئ .ELISA
أظهر نانازوكسيد زيادة ملحوظة في تعبير علامات P53 وBAX وCasp-3 مقابل الشواهد غير المعاملة، ولكن تقلصًا ملحوظًا في تعبير. Bcl-2 كان هناك ترابط مباشر بين التأثير السمي ودرجة البروتين المحفزة للبروتين في السلالات السرطانية المختلفة. أظهر Aldolase و Pyruvate kinase تقليلًا في التعبير بالمقارنة مع السيطرة، وأظهرت نتيجةLactic Dehydrogenase زيادة في التعبير. أثبتت الدراسة الحالية أيضًا توقف دورة الخلية في المرحلة G1 فى خلايا السرطانية وفي الختام، يبدو أن نانازوكسيد يفتح طريقًا جديدًا في علاج السرطان.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.