Correlation between Imatinib response and gene expression in Egyptian patients with chronic myeloid leukemia / by Alaa Fawzi Mohamed Sabri Abdelfattah ; Supervised by Dr. Samy Abdel Fatah Abdel Azim, Dr. Samia Abdel Samieh Shouman, Dr. Mervat Mostafa Omran

Thesis (M.Sc.)-Cairo University, 2023.

Bibliography: pages 120-138.

Imatinib mesylate (IM) is the gold standard for treatment of Chronic Myeloid
Leukemia (CML). This study aimed to gain more knowledge of the altered PK,
pharmacogenetic factors, and gene expression leading to variable IM levels. Fifty
patients with chronic phase-CML were enrolled in this study and divided as 25
responders and 25 non-responders (patients are directly recruited after response
assessment). HPLC/MS/MS was used to determine trough and peak concentration of
imatinib and N-desmethyl imatinib in the blood. Polymerase chain reaction followed
by Restriction fragment length polymorphism, known as PCR-RFLP technique was
used to detect IDH1 gene mutation (R132). The median value of IM trough level was
significantly higher, the P/T ratio was significantly lower and the α-1-acid
glycoprotein (AGP) was significantly higher among responders compared to non-
responders (P = 0.007, 0.009 and 0.048, respectively). Higher N-desmethyl imatinib
peak plasma concentration was observed with low mRNA expression of ABCG2 and
OCT1 (P = 0.01 and 0.037, respectively). IDH1 R132 gene mutation was associated
with a significant increase in toxicities (P = 0.028). In conclusion, IM trough level,
P/T ratio and AGP was significantly higher in responders. In addition, ABCG2 and
OCT1 gene expression may affect the interindividual PK variation. Although a
prospective study with a larger patient population is necessary to validate these
findings. IDH1 mutation is a predictor of increased toxicity with IM treatment.

يعد إيماتينيب ميسيلات هو المعيار الذهبي لعلاج سرطان الدم النخاعي المزمن. تهدف هذه الدراسة إلى اكتساب المزيد من المعرفة حول الحركية الدوائية المتغيرة، والعوامل الوراثية الدوائية، والتعبير الجيني الذي يؤدي إلى مستويات متغيرة من الإيماتينيب. تم تسجيل خمسين مريضًا يعانون من المرحلة المزمنة من سرطان الدم النخاعى المزمن في هذه الدراسة وتم تقسيمهم إلى 25 مستجيبًا و 25 غير مستجيب (يتم تسجيل المرضى مباشرة بعد تقييم الاستجابة). تم استخدام الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء باستخدام التحليل الطيف الكتلي لتحديد تركيز القاع والذروة من إيماتينيب وديسميثيل إيماتينيب في الدم. تم استخدام تقنية تفاعل البوليمراز المتسلسل-تعدد طول جزء الحصر PCR-RFLP للكشف عن طفرة الجين IDH1 (R132). كان متوسط قيمة أقل تركيز للإيماتينيب أعلى بشكل ملحوظ، وكان متوسط نسبة أقل/أعلى تركيز للإيماتينيب أقل بشكل ملحوظ وكان متوسط تركيز البروتين السكري أعلى بشكل ملحوظ بين المستجيبين مقارنة مع غير المستجيبين (0,007 و0.009 و0.048 على التوالي). لوحظ ارتفاع متوسط أعلى تركيز للديسميثيل إيماتينيب في البلازما مع انخفاض التعبير الجيني لـ ABCG2 وOCT1 (0,01 و 0.037 ، على التوالي). ارتبطت أيضًا طفرة الجين IDH1 R132 بزيادة معتبرة في سُمية إيماتينيب (0,028). في الختام، كان مستوى أقل تركيز للإيماتينيب ونسبة أقل/أعلى تركيز للإيماتينيب وتركيز البروتين السكري أعلى بشكل ملحوظ في المستجيبين. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤثر التعبير الجيني لـ ABCG2 و OCT1 على تباين الحركية الدوائية بين الأفراد. على الرغم من ضرورة إجراء دراسة مستقبلية مع عدد أكبر من المرضى للتحقق من صحة هذه النتائج. تعد طفرة IDH1 مؤشرًا على زيادة السمية عند العلاج بإيماتينيب

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.