Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 85-106.

Hepatitis B virus (HBV) infection is one of the leading risk factors for
cancer-related deaths. Its progression to hepatocellular carcinoma (HCC), a high-
incidence malignancy worldwide, continues to challenge health systems around the
world, imposing a considerable economic burden on health services. Thus, it is
imperative to seek for more accurate biomarkers for early diagnosis of HBV and its
prognosis for carcinogenesis. Recent research has revealed a complex interplay
between many microRNAs (miRNAs) and long non-coding RNAs (lncRNAs). H19
is one of the first imprinted lncRNAs linked to liver pathobiology. It has been
reported that H19 exerts its regulatory function by targeting microRNA-181a (miR-
181a) through modulating different oncogenic signaling pathways. This study
explored the association of H19 single nucleotide polymorphisms (SNPs)
rs2839698 C/T and rs217727 C/T with HBV and HBV-related HCC and their
correlation with H19 expression levels in a sample of the Egyptian population. The
current study also investigated the expression levels of H19 and miR-181a in HBV
and HBV-related HCC patients in comparison to normal controls. A total of two
hundred and thirty subjects were enrolled in this study, including one hundred
HBV-infected patients, thirty HBV-related HCC patients, and one hundred
apparently healthy controls. Allelic discrimination for H19 SNPs was performed
using TaqMan genotyping human assays. The expression levels of H19 and miR-
181a were assessed via quantitative real-time-polymerase chain reaction (qRT-
PCR). The data revealed that H19 rs2839698 was linked to an increased incidence
of HBV infection and HBV-related HCC. Individuals with the CT genotype of
rs2839698 were more susceptible to HBV infection (OR = 3.05; 95% CI 1.714-
5.457; P < 0.001). Those with the TT genotype were more likely to develop HCC
(OR = 2.625; 95% CI 1.037–6.64; P = 0.038). The present results showed that
rs2839698 could be a promising predictor of HCC risk. Furthermore, H19 was
significantly downregulated in HBV (P < 0.01) and HCC (P < 0.01) patients versus
the control group. Significant upregulation of H19 in HCC patients with cirrhosis
(P < 0.001) was detected compared to non-cirrhotic ones. In contrast, miR-181a
showed a significant upregulation (P < 0.01) in HBV patients (3.769 ± 1.0028) in
comparison to control subjects (0.993 ± 0.2236). Moreover, miR-181a levels were
higher in HBV-related HCC patients (1.617 ± 0.4830) than in the controls. A
negative correlation was detected between H19 and miR-181a in all groups, but it
was not statistically significant. Altogether, this is considered the first prospective
case-control study to address the implication of the genetic variations of H19 SNPs
in HBV and HBV-related HCC in Egyptian patients. Ultimately, H19 rs2839698
C/T could serve as a promising predictor for HBV infection and HCC risk in
Egyptians. In addition, miR-181a may be considered a potential molecular marker
to appraise the prognosis of patients with HBV.

تعد عدوى فيروس التهاب الكبد ب (HBV) من أبرز أسباب الوفيات المرتبطة بالسرطان عالميًا، ويرتبط بشكل وثيق بسرطان الخلايا الكبدية، الذي يُعد من أكثر الأورام الخبيثة انتشارًا على مستوى العالم. في ضوء خطورة هذا المرض وارتفاع معدلات الإصابة به، يُصبح من الضروري التركيز على تطوير مؤشرات حيوية دقيقة للتشخيص المبكر وتقييم خطر الإصابة بسرطان الكبد الناتج عن فيروس التهاب الكبد ب.تشير الأبحاث الحديثة إلى أن هناك تفاعلًا معقدًا بين الأحماض النووية الريبوزية متناهية الصغروالأحماض النووية الريبوزية الطويلة غير المشفرة، والتي تلعب دورًا مهمًا في تنظيم التعبير الجيني والآليات المرتبطة بتطور الأمراض. ويُعد H19 من أوائل الأحماض النووية الريبوزية الطويلة غير المشفرة التي تم ربطها باضطرابات الكبد، مما يُبرز دوره المحتمل في التسبب بسرطان الخلايا الكبدية المرتبط بعدوى التهاب الكبد الفيروسي ب.
الطرق المستخدمة:
تم إجراء هذه الدراسة على مئتينوثلاثين شخصًا، منهم مئة مريض مصاب بعدوى فيروس التهاب الكبد ب، وثلاثين مريضًا مصابا بسرطان الكبد المرتبط به، بالإضافة إلى مئة من الأصحاء. استخدمت الدراسة تقنية TaqMan لتحليل تعدد الأشكال الجيني لـ H19، إلى جانب تقنية تفاعل البلمرة المتسلسل الكمي لقياس مستوى التعبير الجيني لكل من H19 وmiR-181a‏
النتائج:
كشفت نتائج الدراسة عن ارتباط قوي بين H19 rs2839698 وخطر الإصابة بعدوى HBV وسرطان الكبد المرتبط به، حيث أظهرت النتائج أن الأفراد الحاملين للنمط الجيني (CT) لتعدد الأشكال الجيني rs2839698 لديهم خطر أكبر للإصابة بعدوى HBV، بينما يُعد الأفراد الحاملون للنمط الجيني (TT) أكثر عرضة للإصابة بسرطان الكبد. تعزز هذه النتائج أهمية H19 SNP rs2839698 كمؤشر حيوي واعد للتنبؤ بخطر الإصابة بسرطان الكبد لدى المرضى المصابين بـ HBV.
علاوة على ذلك، أظهرت الدراسة انخفاضًا ملحوظًا في مستويات تعبيرH19 في المرضى المصابين بعدوى HBV وسرطان الكبد مقارنة بالأفراد الأصحاء، في حين تم تسجيل زيادة ملحوظة في مستوى تعبير H19لدى مرضى سرطان الكبد الذين يعانون من تليف الكبد. تُبرز هذه النتيجة الدور المحتمل لـ H19 في المراحل المتقدمة من تطور المرض. من ناحية أخرى، أظهرت النتائج زيادة كبيرة في مستويات التعبير عن miR-181a في المرضى المصابين بعدوى HBV وسرطان الكبد مقارنة بالأفراد الأصحاء. كما لوحظت علاقة سلبية بين مستويات التعبير عن H19 وmiR-181a في جميع المجموعات، لكنها لم تصل إلى مستوى الدلالة الإحصائية.
الاستنتاج:
تُعد هذه الدراسة الأولى من نوعها التي تُلقي الضوء على تأثير التغيرات الجينية لـ H19 لدى المرضى المصريين المصابين بعدوى HBV وسرطان الكبد المرتبط به. وتفتح هذه النتائج آفاقًا جديدة لتطوير أدوات تشخيصية تعتمد على H19 rs2839698 كمؤشر حيوي للتنبؤ بخطر الإصابة بسرطان الكبد، إضافة إلى إمكانية استخدام miR-181a كدلالة جزيئية للتشخيص المبكر وتقييم تقدم المرض.
في الختام، تؤكد الدراسة أهمية تعزيز البحث العلمي لفهم الآليات الجينية والمظاهر الجزيئية المتعلقة بالأمراض المرتبطة بعدوى HBV وسرطان الكبد، حيث تسهم هذه الجهود في رفع مستوى استراتيجيات التشخيص المبكر وتطوير خطط علاجية مبتكرة لتحسين حالة المرضى والحد من معدلات الوفيات المرتبطة بهذه الأمراض الخطيرة

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.