Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 76-82.

Pneumonia induced by Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) is a grave
pathological state that bears profound implications for morbidity and mortality
rates. Levofloxacin hemihydrate (LV) is a third generation fluoroquinolone
with a potent antibacterial effect and broad-spectrum activity against a wide
range of bacterial species. It is considered as a promising treatment option for
various infectious diseases, including pneumonia. When taken orally, LV is
rapidly and completely absorbed, reaching the maximum concentrations of the
drug in plasma in 1-2 h. On average, though, the drug takes 6-8 h to completely
eliminate from plasma. To overcome this constrain, it would be helpful to
think about the development of LV-loaded nanovesicles as a controlled-
release drug delivery system. This approach seeks to extend the duration of
blood circulation beyond the drug's half-life. Thus enhancing its
bioavailability, reducing the dosage and the frequency, and alleviating any
possible toxicity worries. Ultimately, these enhancements could contribute to
better patient compliance and treatment outcomes. So spanlastics (SPs), a
groundbreaking vesicular drug delivery system, are proposed to be a
promising approach for the controlled delivery of the antibacterial drug LV.
The mucoadhesive buccal drug delivery system has drawn interest, with
emphasis on the development of mucoadhesive formulations that allow
extended drug retention at the target site and controlled drug release for better
therapeutic outcomes. Mucoadhesive sponges have demonstrated the
advantage of maintaining their gel structure, resulting in longer residence time
and enhanced drug absorption. Pneumonia caused by K. pneumoniae is
characterized by an exaggerated inflammatory response in the lungs, which
can exacerbate pneumonia symptoms and damage lung tissue. Therefore,
alleviating the inflammatory response might be a crucial factor in saving the
lives of those with severe pneumonia. Prednisolone (PD) is a well-known
synthetic glucocorticoid used extensively for its potent anti-inflammatory and
immunosuppressive properties. Accordingly, combining LV with PD could be
potential for treatment of severe pneumonia and reduce the number of
hospitalizations and mortality rates. Therefore, this study aimed to develop
LV-loaded SPs/PD buccal mucoadhesive sponge for the treatment of severe
pneumonia. For LV SPs fabrication and optimization, a 32 full factorial design
was utilized to examine the impact of the type of edge activator (EA) and Span
60: EA ratio on vesicle size (VS) and encapsulation efficiency percent (EE%).
The optimum formula was determined by recording the minimum VS and
maximum EE%. It was then tested microbiologically, followed by integration

الالتهاب الرئوي الناجم عن الكلبسيلة الرئوية هو حالة مرضية خطيرة لها آثار عميقة على معدلات المرضي والوفيات. ليفوفلوكساسين هيميهيدرات هو فلوروكينولون من الجيل الثالث له تأثير قوي مضاد للبكتيريا ونشاط واسع النطاق ضد مجموعة متنوعة من السلالات البكتيرية. عند تناوله عن طريق الفم، يخضع البطين الأيسر لامتصاص سريع وكامل، ويصل إلى أعلى تركيزات الدواء في البلازما خلال 1-2 ساعة، ومع ذلك، فإن متوسط مدة التخلص من الدواء من البلازما هو حوالي 6-8 ساعات. ولذلك، سيكون من المفيد النظر في تطوير الحويصلات النانوية المحملة بالليفوفلوكساسين كنظام لتوصيل الدواء متحكم فيه. ويهدف هذا النهج إلى تمديد مدة الدورة الدموية إلى ما بعد نصف عمر الدواء، وبالتالي تعزيز توافره البيولوجي، وتقليل تكرار الجرعات وحجمها، وتخفيف المخاوف المحتملة من السمية، وتحسين امتثال المريض في نهاية المطاف. لذلك، يُقترح أن تكون السبانلاستيكس، وهي نظام رائد لتوصيل الدواء الحويصلي، طريقة واعدة للتوصيل المتحكم فيه لعقار الليفوفلوكساسين المضاد للبكتيريا.
لقد اكتسب نظام توصيل الدواءعن طريق الشدق المخاطي اهتمامًا، مع التركيز على تطوير تركيبات لاصقة مخاطية تتيح الاحتفاظ بالدواء لفترة طويلة في الموقع المستهدف وإطلاق الدواء الخاضع للرقابة لتحسين النتائج العلاجية. لقد أثبتت الإسفنج المخاطي ميزة الحفاظ على بنيتها الهلامية، مما يؤدي إلى وقت بقاء أطول وتعزيز امتصاص الدواء.
يتميز الالتهاب الرئوي الناجم عن الكلبسيلة الرئوية بتفاعل التهابي مفرط في الرئتين يمكن أن يسبب تلف أنسجة الرئة وتفاقم أعراض الالتهاب الرئوي. ولهذا السبب، قد يكون قمع الاستجابة الالتهابية أحد المفاتيح لإنقاذ حياة المرضى الذين يعانون من الالتهاب الرئوي الحاد. بريدنيزولون هو جلايكورتيكويد اصطناعي معروف يستخدم على نطاق واسع لخصائصه القوية المضادة للالتهابات والمثبطة للمناعة. وبناء على ذلك، فإن الجمع بين الليفوفلوكساسين والبريدنيزولون يمكن أن يقلل من عدد حالات الوفيات. لذلك، تهدف هذه الدراسة إلى صياغه إسفنجة لاصقة مخاطية شدقية محملة بالليففلوكساسين السبانلاستكس/بريدنيزولون لعلاج الالتهاب الرئوي الحاد. بالنسبة لتصنيع وتحسين السبانلاستيكس المحملة بالليفوفلوكساسين، تم استخدام تصميم عاملي كامل 32 لفحص تأثير نوع منشط الحافة وسبان 60: نسبة منشط الحافة على حجم الحويصلة ونسبة كفاءة الحويصله علي تغليف الدواء. تم تحديد الصيغة المثلى عن طريق تسجيل الحد الأدنى لحجم الحويصلة والحد الأقصى لنسبة كفاءة الحويصله علي تغليف الدواء. تم بعد ذلك اختباره ميكروبيولوجيًا، يليه دمجه في إسفنجة لاصقة مخاطية مع إضافة بريدنيزولون، وتشكيل إسفنجة ليفوفلوكساسين السبانلاستيكس/بريدنيزولون التي تم تقييمها من خلال دراسة داخل الجسم الحي.
ولذلك قسم العمل في هذه الرسالة إلى ثلاثة فصول
الفصل الأول: إطلاق العنان لإمكانات السبانلاستيكس للتوصيل المتحكم فيه للليفوفلوكساسين: الصياغة والتقييم والتعظيم والتحليل الكمي لتفاعل البوليميراز المتسلسل.
الفصل الثاني: استكشاف إمكانات السبانلاستيكس المحملة بالليفوفلوكساسين والبريدنيزولون المدمجة داخل إسفنجه لاصفه مخاطيه بالشدق لتعزيز النتائج العلاجية: صياغه و تقييم الإسفنجة اللاصقة المخاطية.
الفصل الثالث: التقييم داخل الجسم الحي للإسفنجة اللاصقة المخاطية التي تشتمل على السبانلاستيكس المحملة بالليفوفلوكساسين والبريدنيزولون للحصول على رؤى علاجية قيمة: الفحص النسيجي المرضي والتقييم لمسارالموشرات الحيويه (العامل نووي معزز لسلسه كابا-ب/بروتين المجموعه عاليه الحركه بوكس-1).
الفصل الأول: إطلاق العنان لإمكانات السبانلاستيكس للتوصيل المتحكم فيه للليفوفلوكساسين: الصياغة والتقييم والتعظيم والتحليل الكمي لتفاعل البوليميراز المتسلسل
يهدف هذا الفصل إلى تطوير وتقييم وتحسين الصيغ المختلفة من الأسبان المحملة بالليفوفلوكساسين لعلاج الالتهاب الرئوي. تمت دراسة متغيرات الصياغة التي تؤثر على خصائص السبانلاستيكس من خلال 32 تصميمًا عامليًا كاملاً. تم اختيار الصيغة المثلى بناءً على معايير تحقيق الحد الأقصى لنسبة كفاءة الحويصله علي تغليف الدواء والحد الأدنى لحجم الحويصلة. تم إجراء تقييم ميكروبيولوجي يتضمن تحديد الحد الأدنى للتركيز المثبط والتحليل الكمي لتفاعل البوليميراز المتسلسل للجينات gyrA, gyrB, and parC
لقياس فعالية تثبيط الصيغة المثلى بالمقارنة مع المنتج التجاري (ليفوكسين®) تجاه الكلبسيلة الرئويه.
ويمكن تلخيص التحقيقات والنتائج التي تم الحصول عليها في هذا الفصل على النحو التالي:
- تم إجراء المسح الطيفي للليفوفلوكساسين في السائل اللعابي المحاكى (الرقم الهيدروجيني، 6.8) وأظهر أقصى طول موجي عند 289 نانومتر.
- تم إجراء صياغة وتقييم وتحسين المواد البلاستيكية المحملة بالليفوفلوكساسين باستخدام 32 تصميمًا عامليًا كاملاً. حيث كان العاملان الرئيسيان هما نوع منشط الحافة وسبان 60: نسبة منشط الحافة، وتم تعيين كل عامل على ثلاثة مستويات متميزة: توين80 ، بريج 35، وكوليفور للاول و 60:40، 70:30 ،80:20 للاخير. وكانت المتغيرات التابعة المختارة للتحليل هي نسبة كفاءة الحويصله علي تغليف الدواء وحجم الحويصلة.
- إن تسع صيغ محتملة من السبانلاستيكس المحملة بالليفوفلوكساسين هي نتائج التصميم العاملي.
- تم تقييم السبانلاستيكس المحملة بالليفوفلوكساسين المحضرة من حيث نسبة كفاءة الحويصله علي تغليف الدواء وحجم الحويصلة ومؤشر التشتت المتعدد وتحليل إمكانات زيتا.
- تم احتجاز الليفوفلوكساسين بشكل فعال في جميع تركيبات السبانلاستيكس المحملة بالليفوفلوكساسين والتي تتراوح من 90.10±0.09% إلى 93.30±0.40%
- كان لجميع السبانلاستيكس المحملة بالليفوفلوكساسين حجم حويصلة نانوية يتراوح من 118.03±1.96 نانومتر إلى 459.53±7.36 نانومتر..

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.