Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 151-175.

Cancer continues to be a primary cause of death globally, highlighting the need for ongoing innovation in therapeutic agents. Despite notable progress in cancer treatment, the development of drug resistance and serious side effects linked to existing chemotherapeutics highlight the critical necessity for more effective and selective anticancer agents. The coumarin scaffold has emerged as a significant structure in medicinal chemistry, especially in developing anticancer agents.
Coumarins are a diverse group of naturally occurring and synthetic compounds known for their extensive biological activities. The coumarin nucleus (2H-Chromen-2-one) is an effective template for developing novel anticancer agents due to its synthetic accessibility, structural diversity, and capacity to engage with multiple biological targets. These compounds exhibit notable anticancer potential via mechanisms such as kinase inhibition, cell cycle arrest, apoptosis induction, and anti-angiogenic effects.
This thesis describes the design, synthesis, and biological assessment of novel coumarin-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives 9a-t and 23a-r and evaluated for their inhibitory activity against four carbonic anhydrase isoforms hCA I, II, IX, and XII. Compounds 9h, 9r, 23g, and 23n displayed a superior or comparable activity compared to the reference AAZ against hCA IX and XII isoforms. The synthetic strategy entails incorporating diverse pharmacophoric elements into the coumarin core structure to improve biological activity and target specificity. The synthesized compounds were characterized through various spectroscopic techniques. The anticancer activity against multiple cancer cell lines revealed the significant cytotoxicity of compounds 9k, 9m, 9q, and 23n, where they were subjected for five-dose screening. These derivatives were further estimated for their tubulin polymerization inhibitory activity. Molecular modeling studies were performed to elucidate the binding interactions of these compounds with their molecular targets.

لا يزال السرطان يمثل أحد الأسباب الرئيسية للوفاة على مستوى العالم، مما يؤكد الحاجة المستمرة لابتكار عوامل علاجية جديدة. وعلى الرغم من التقدم الملحوظ في علاج السرطان، إلا أن تطور مقاومة الأدوية والآثار الجانبية الخطيرة المرتبطة بالعلاجات الكيميائية الحالية يبرز الحاجة الماسة لعوامل أكثر فعالية وانتقائية في مكافحة السرطان.
برز الهيكل الأساسي للكومارين كبنية مهمة في مجال الكيمياء الطبية، وخاصة في تطوير العوامل المضادة للسرطان. تعد مركبات الكومارين مجموعة متنوعة من المركبات الطبيعية والمصنعة المعروفة بمجموعتها الواسعة من الأنشطة البيولوجية. تُظهر هذه المركبات إمكانات مضادة للسرطان من خلال آليات متعددة، مثل تثبيط الكينازات، وإيقاف دورة الخلية، وتحفيز موت الخلايا المبرمج، والتأثيرات المضادة لتكوين الأوعية الدموية.
تتناول هذه الأطروحة تصميم وتصنيع وتقييم مشتقات كومارين بيرازولو [1,5-a] جديدة 9a-t و 23a-r كعوامل محتملة مضادة للسرطان. تتضمن استراتيجية التصنيع دمج عناصر دوائية متنوعة في البنية الأساسية للكومارين لتحسين النشاط البيولوجي وانتقائية الاستهداف. تم توصيف المركبات المصنعة من خلال تقنيات طيفية مختلفة، بما في ذلك الرنين النووي المغناطيسي للبروتون والكربون والأشعة تحت الحمراء، وتم تقييم نشاطها المضاد للسرطان ضد خطوط خلوية سرطانية متعددة. كما أجريت دراسات النمذجة الجزيئية لتوضيح تفاعلات الارتباط لهذه المركبات مع أهدافها الجزيئية.
تتكون الأطروحة من خمسة أجزاء رئيسية تشمل المقدمة ومراجعة الأدبيات، والأهداف البحثية، والمناقشة النظرية (التي تغطي الجوانب الكيميائية والبيولوجية والحاسوبية)، والجزء التجريبي، والمراجع. تم تقييم المركبات المصنعة بشكل شامل من خلال تجارب متعددة، بما في ذلك دراسات تثبيط إنزيمات الكربونيك أنهيدراز، واختبارات السمية الخلوية، وتحليل دورة الخلية، ودراسات تثبيط بلمرة التيوبيولين، مما يوفر رؤى قيمة حول إمكاناتها العلاجية في علاج السرطان.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.