Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 145-179.

The present study involves the design and synthesis of twenty eight compounds, IIIa-i, IVa-g, Va-h and VIIa-d and the assessment of their anticancer activity against the NCI panel of 60 cell lines. CompoundsIVa-d and IVf-grevealeda potent anticancer activity, whereas compounds IVc and IVf demonstrated a significant anticancer activity in a five dose assay, they caused apoptosis and cell cycle arrest in specific cancer cell lines (SNB-75 and SK-MEL-5, respectively). Furthermore, compounds IIIc, IVc, Vf, and VIId, displayed a notable EGFR and DHFR inhibitory activity. Additionally, compound VIId demonstrated apotent antibacterial activity against B. cereus. Compounds IIIc, IVc and VIId elicited a dual EGFR and DHFR inhibition with IC50 = 0.706, 0.731 and 0.259 µM, respectively, against EGFR relative to erlotinib (IC50 = 0.106 µM) and a superior DHFR inhibition (IC50 = 7.97, 6 and 8.83 µM), respectively, in comparison with trimethoprim (IC50 = 46.81 µM). A molecular docking study of the most potent compounds highlights their interaction in the active site of the enzymes. Moreover, ADME predictionrevealed that the tested compoundsare predicted to have good drug likeness properties according to the Lipinski rule of fives with no violation.

تم تصميم وتشييد وتقييم أربعة سلاسل من ثمانية وعشرين مشتقًا من الإندول، بما في ذلك كربوهيدرازيدات الإندول(IIIa- i) ،)(IVa-g،كاربوثايواميد و كربوكساميد(Va-h)وإندوليل-ترايازولات(VIIa-d) من حيث نشاطها المضاد للسرطان والبكتيريا. أظهر الفحص الأولي لمجموعة خلايا NCI 60 لجميع المركبات المستهدفة النشاط المضاد للتكاثر واسع المجال لبعض المركبات المختبرة. تم بعد ذلك اختبار أكثر المركبات فاعلية في كل سلسلة لتحديد نشاطها ضد مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) مقارنةً بerlotinib، حيث أظهرت المركبات IIIc ،IVc ،Vf و VIIdنتائجIC50واعدة نسبيًا مقارنةً بerlotinib، وبالتالي تم اختبار سميتها الخلوية على خطوط خلايا
SNB-75ووجد أنها تمتلك قيم IC50ملحوظة في نطاقات دون الميكرومول. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت المركباتIVc وIVfنسبة تثبيط كبيرة لنمو الخلايا (GI%) ضد معظم خطوط الخلايا المختبرة في الفحص الأولي المضاد للتكاثر من قبل المعهد الوطني للسرطان (NCI)بأمريكابقيم متوسطة لـ GI% تبلغ 80% و 50% على التوالي، وقد تم اختيارها من قبل المعهد الوطني للسرطان لاختبار الألواح الخلوية 60 خلية من خلال 5 جرعات في المختبر حيث أظهرت قيمفعالة ضد معظم خطوط الخلايا المختبرة بالقيم التاليةIVc, GI50= 0.26-14µM وIVfGI50 = 1.8 – 27µM.
كما تم تقييم إيقاف دورة الخلية لخط الخلايا العصبية SNB-75 وخط خلايا الميلانوما
SKM-EL 5للمركبينIVc وIVfعلى التوالي عند تركيز IC50الخاص بهما، كما وجد انهما يتسببان في الموت المبرمج للخلايا SNB-75 وSK-MEL-5 على التوالي، بالإضافة إلى أنIVcأوقف نمو خلايا SNB-75 في مرحلة G2/M وIVf أوقف نمو خلايا SK-MEL-5 في مرحلة G1.
علاوة على ذلك، تم تقييم المركبات التي تم تحديدها كمرشحين محتملين لتثبيط EGFR لنشاطها المثبط لـ DHFR بالمقارنة مع trimethoprim لاكتشاف إمكانياتها كعوامل ذات وظيفة مزدوجة بخصائص مضادة للسرطان ومضادة للبكتيريا، حيث أظهرت المركباتIIIc ،IIId ،IVb ،IVcوVIIdقيم IC50المثبطة لـ DHFR في المختبر أعلى من تلك الخاصة بtrimethoprim، وتم اختبار نشاطها المضاد للبكتيريا ضد سلالات بكتيرية معينة تفرز DHFR، مثلBacillus cereus ،Staphylococcus aureus ،Escherichia coli وKlebsiella Pneumoniae حيث أظهرت المركباتIIIc ، IIId ،IVb ، IVc و VIId نشاطًا مضادًا للبكتيريا ضد سلالات بكتيرية معينة،
حيث أنتجت مناطق تثبيط أكبر من تلك التي لوحظت مع gentamycin، وكانت قيم MIC أعلى من الاّخر على سلالات بكتيرية محددة. أظهر المركبVIIdنشاطًا مضادًا للبكتيريا من حيث قطر منطقة التثبيط وMIC مقارنةً باtrimethoprim ضدB. cereus.علاوة على ذلك، تم إجراء دراسة ربط جزيئي لتحديد تفاعل أقوى المشتقات مع الموقع النشط لبروتين EGFR-TK و DHFRوكذلك للمركب IVfمع الموقع النشط لبروتين B-Raf بالإضافة إلى التوقع بخصائصهم الفيزيائية والكيميائية والدوائية

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.