Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 109-143.

Despite growing evidence for the renin-angiotensin system (RAS) involvement
in Parkinson’s disease (PD), its role in microglial polarization during disease
progression remains unclear. This study explored the ability of modulating RAS
using eprosartan, an angiotensin II type I receptor (AT1R) antagonist, and
xanthenone, an angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) activator, to support
microglial M2 polarization in rats with rotenone-induced PD highlighting the roles
of microRNA-155 (miR-155), protein phosphatase 2A (PP2A), and mitogen-
activated protein kinase phosphatase 1 (MKP-1). Eprosartan and xanthenone
resulted in improved motor function and neuronal damage, as evidenced by
behavioral, histopathological, and immunohistochemical analyses. They enhanced
tyrosine hydroxylase activity and reduced α-synuclein accumulation in the
substantia nigra. They modulated the RAS axis by reducing angiotensin II (Ang II)
level and increasing ACE2 activity and angiotensin 1-7 (Ang 1-7) concentration in
the striatum inducing a shift in microglial polarization from the M1 pro-
inflammatory phenotype (marked by reduced IL-1β, iNOS, and CD86) to the M2
anti-inflammatory phenotype (marked by enhanced arginase1, Ym1, FIZZ1 and
CD163). This shift was associated with altered STAT signaling pathways, including
decreased p-STAT1 and increased p-STAT6. Additionally, miR-155 was
downregulated accompanied by increased levels of SOCS1, MKP-1, and PP2A.
These findings address a critical gap in understanding how RAS modulation can
influence neuroinflammation through microglial polarization via regulating the
interplay between MKP-1/miR-155/SOCS1 and PP2A, offering a promising
therapeutic strategy to mitigate neurodegeneration and inflammation in PD.

مرض باركنسون هو اضطراب تنكسي عصبي تدريجي يتميز بخلل في الحركة مثل الارتعاش، البطء الحركي، والتصلب، إلى جانب وجود التهاب عصبي كبير، وتراكم بروتين ألفا-ساينوكليين ، وفقدان في الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء (SN) والجسم المخطط (striatum)
هدفت الدراسة الحالية إلى تقييم التأثيرات الوقائية العصبية لكل من الإيبروسارتان، وهو مضاد لمستقبل الأنجيوتنسين II من النوع الأول (AT1R)، والزانثينون، وهو منشط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2)، في نموذج مرض شلل الرعاش المستحث بواسطة مادة الروتينون. تم فحص هذه العلاجات لقدرتها على تعديل استقطاب الخلايا الدبقية الصغيرة من النمط الالتهابي M1 إلى النمط المضاد للالتهاب M2، وتخفيف الالتهاب العصبي عبر مسار إشارات STAT والمنظمات الجزيئية، بما في ذلك الميكرو رنا-١٥٥، مثبط إشارات السيتوكينات ١، فوسفاتاز كيناز البروتين المنشط بالميتوجين ١وفوسفاتاز البروتين ٢A
تم توزيع أربعين جرذًا من نوع ويستر البالغ إلى أربع مجموعات (عشرة جرذان لكل مجموعة) وعولجت على النحو التالي:
• المجموعة الأولى (المجموعة الضابطة): عملت كمجموعة ضابطة طبيعية وتلقت المحاليل الناقلة (محلول توين 80 بتركيز 1% يوميا مع حقن زيت الذرة تحت الجلد يوما بعد يوم) لمدة 28 يومًا.
• المجموعة الثانية (مجموعة باركنسون): حُقنت الجرذان تحت الجلد بمادة الروتينون (1.5 ملغم/كغم) المعلقة في زيت الذرة يومًا بعد يوم لمدة 28 يومًا متتالية لتحفيز نموذج مرض باركنسون.
• المجموعة الثالثة (مجموعة الإيبروسارتان): تلقت الروتينون (1.5 ملغم/كغم، تحت الجلد) يومًا بعد يوم، بالإضافة إلى الإيبروسارتان (60 ملغم/كغم، عن طريق الفم) يوميًا، معلقًا في محلول توين 80 بتركيز 1% لمدة 28 يومًا.
• المجموعة الرابعة (مجموعة الزانثينون): تلقت الروتينون (1.5 ملغم/كغم، تحت الجلد) يومًا بعد يوم، بالإضافة إلى الزانثينون (2 ملغم/كغم، عن طريق الفم) يوميًا، معلقًا في محلول توين 80 بتركيز 1% لمدة 28 يومًا.
تم تقييم العجز الحركي السلوكي باستخدام اختبار الحقل المفتوح، اختبار الخيط، واختبار الدوران على القضيب الدوار(الروتارود). بعد الانتهاء من التقييمات السلوكية، تم تخدير الجرذان بتخدير خفيف باستخدام
الثيوبنتال وقتل الجرذان باستخدام بروتوكول القتل الرحيم وتوزيعها إلي مجموعتين. تم حفظ أدمغة المجموعة الأولي في ۰ ۱ ٪ فورمالين لفحص التغيرات النسيجية المرضية والتقييمات الكيميائية المناعية لكل من التيروزين هيدروكسيلاز،وبروتين ألفا-ساينوكليين وجزيء محول ارتباط الكالسيوم المتأين ١ بالإضافة إلى تقييم استقطاب الخلايا الدبقية الصغيرة من خلال الكشف عن مجموعة التمايز ٨٦ كعلامة نوعية للنمط الالتهابي M1 ومجموعة التمايز ١٦٣ كعلامة نوعية للنمط المضاد للاتهاب M2 . أمّا المجموعة الثانية من الأدمغة فقد خضعت للتشريح لعزل مناطق الجسم المخطط، وذلك لإجراء التحاليل الكيميائية الحيوية، والتي شملت قياس مستويات كل من الأنجيوتنسين الثاني، نشاط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ٢، الأنجيوتنسين ١-٧، الإنترلوكين-١ بيتا، إنزيم أكسيد النيتريك المحفز، فوسفاتاز البروتين ٢A، وإنزيم الأرجيناز ١، باستخدام أطقم التحليل المناعي المرتبط بالإنزيم. كما تم استخدام تقنية اللطخة الغربية لتقييم تعبير كل من مثبط إشارات السيتوكينات ١، والبروتين المنشط للإشارات وناقل النسخ ١ في صورته الفعالة، والبروتين المنشط للإشارات وناقل النسخ ٦ في صورته الفعالة. بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد مستويات الميكرو رنا-١٥٥، وفوسفاتاز كيناز البروتين المنشط بالميتوجين ١، والبروتين الشبيه بالكيتيناز ، والبروتين المرتبط بالمناطق الالتهابية ١، في مناطق الجسم المخطط باستخدام تقنية تفاعل البوليميراز التسلسلي العكسي الكمي.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.