Thesis (M.Sc)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 100-118.

Endoplasmic reticulum (ER) stress and mitogen-activated protein kinase (p38MAPK) signaling contribute to neuronal inflammation, oxidative stress, and apoptosis, driving neurodegeneration in Alzheimer’s disease (AD). These pathways present potential therapeutic targets. This study evaluates the neuroprotective effects of cilostazol (CLZ), a selective phosphodiesterase 3 inhibitor, and its modulation of ER stress and p38MAPK signaling in an AD mouse model induced by AlCl₃ (10 mg/kg/day, i.p.) and D-galactose (150 mg/kg/day, i.p.) for 8 weeks. CLZ (30 mg/kg, p.o.), SB203580 (a p38MAPK inhibitor, 1 mg/kg, i.p.), or their combination were administered during the final 4 weeks. Results demonstrated that CLZ, alone or in combination with SB203580, mitigated cognitive decline, preserved hippocampal neurons, reduced Tau phosphorylation, and alleviated histopathological alterations. Mechanistically, CLZ suppressed ER stress by inhibiting both the IRE1α and PERK arms of ER stress. Inhibition of IRE1α inhibited p38MAPK, leading to NF-κB suppression and decreased TNF-α levels, thereby attenuating neuroinflammation. Simultaneously, PERK inhibition downregulated CHOP/GADD153, shifting the Bax/Bcl2 balance to prevent apoptosis. Additionally, CLZ reduced oxidative stress and enhanced survival signaling via p-CREB activation. Notably, combining CLZ with SB203580 further enhanced these neuroprotective effects in an additive manner. These findings underscore CLZ’s potential in targeting ER stress and neuroinflammatory pathways in AD, particularly when combined with selective p38MAPK inhibition. This study highlights a promising therapeutic strategy, warranting further investigation to develop effective treatments for AD and other neurodegenerative disorders.

يساهم إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER stress) ومسار كيناز البروتين المنشَّط بالانقسام المتساوي p38MAPK في حدوث الالتهاب العصبي، والإجهاد التأكسدي، والاستماتة العصبية، مما يؤدي إلى التنكس العصبي في مرض ألزهايمر (AD). وتمثل هذه المسارات أهدافًا علاجية محتملة. هدفت هذه الدراسة إلى تقييم التأثيرات الواقية للأعصاب لدواء سيلوستازول (Cilostazol, CLZ)، وهو مثبط انتقائي لإنزيم فوسفوديستيراز-3 (PDE3)، ودوره في تعديل إجهاد الشبكة الإندوبلازمية ومسار p38MAPK في نموذج فأري لمرض ألزهايمر مُحَثّ باستخدام كلوريد الألمنيوم (AlCl₃) بجرعة (10 ملغم/كغم/يوم، داخل الصفاق) ودي-غالاكتوز بجرعة (150 ملغم/كغم/يوم، داخل الصفاق) لمدة 8 أسابيع.
تم إعطاء سيلوستازول بجرعة (30 ملغم/كغم، فمويًا)، أو SB203580 (مثبط p38MAPK بجرعة 1 ملغم/كغم، داخل الصفاق)، أو مزيجهما خلال الأسابيع الأربعة الأخيرة من فترة التجربة. أظهرت النتائج أن السيلوستازول، سواءً بمفرده أو بالاشتراك مع SB203580، قد خفف من التدهور المعرفي، وحافظ على سلامة الخلايا العصبية في الحُصين، وقلل من فسفرة بروتين تاو، كما حسّن التغيرات النسيجية المرضية.
من الناحية الآلية، قام السيلوستازول بتثبيط إجهاد الشبكة الإندوبلازمية من خلال كبح ذراعي IRE1α وPERK معًا. أدى تثبيط IRE1α إلى تثبيط p38MAPK، مما نتج عنه تثبيط عامل النسخ NF-κB وانخفاض مستويات TNF-α، وبالتالي تقليل الالتهاب العصبي. وفي الوقت ذاته، أدى تثبيط PERK إلى خفض تعبير CHOP/GADD153، مما عدّل توازن Bax/Bcl-2 لصالح البقاء الخلوي ومنع الاستماتة. بالإضافة إلى ذلك، خفّض السيلوستازول الإجهاد التأكسدي وعزّز إشارات البقاء الخلوي من خلال تنشيط p-CREB.
ولوحظ أن الجمع بين السيلوستازول وSB203580 قد عزّز هذه التأثيرات الواقية للأعصاب بصورة إضافية. تؤكد هذه النتائج الإمكانات العلاجية للسيلوستازول في استهداف إجهاد الشبكة الإندوبلازمية ومسارات الالتهاب العصبي في مرض ألزهايمر، ولا سيما عند دمجه مع مثبطات انتقائية لمسار p38MAPK. وتسلّط هذه الدراسة الضوء على استراتيجية علاجية واعدة تستدعي مزيدًا من الدراسات لتطوير علاجات فعّالة لمرض ألزهايمر وغيره من الاضطرابات التنكسية العصبية.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.