Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 154-200.

Background: The aberrant expression of HOXA genes is common in acute myeloid
leukemia (AML). It may have a role in leukemogenesis and was reported to be
associated with development and prognosis of hematologic malignancies. Aim: To
assess the expression level of HOXA gene (HOXA4,5,7,9 and 10) in pediatric AML
patients and associate the level of expression with clinic laboratory features,
prognosis, and clinical outcome. Subjects and Methods: This retrospective study
included 174 de novo pediatric AML cases and 31 healthy controls. HOXA genes
expression was evaluated using RT-qPCR. Results: The median age (range) of the
patients was 9 years (1 month - 18 years), with male to female ratio 1.3:1. Cases
were divided according to the median value of fold change expression into below
and above median value. A statistically significant association was observed
between HOXA5,7,9 and 10 genes expression above the median and NPM1 mutation
(p= 0.004, 0.005, 0.006 and 0.004, respectively) and KMT2A rearrangement
(p<0.001). HOXA10 gene expression showed significant association with FLT3
mutation with high allelic ratio (>0.4) (p = 0.016) and was found to be an
independent prognostic factor associated with high risk (odds ratio (OR) = 4.095
and 95% confidence interval (CI) [1.915 – 9.557]; p<0.001). HOXA7 and HOXA10
genes expression were significantly associated with higher cumulative incidence of
relapse (p = 0.018 and 0.016, respectively). HOXA7 expression was an independent
prognostic factor associated with lower DFS (HR= 1.996 and 95% CI [1.164 –
3.425]; p = 0.012). A trend of association was observed between HOXA5 expression
and worse OS (p = 0.073). Conclusion: HOXA7 and 10 could be useful prognostic
markers and potential target for therapy in pediatric AML.

عائلة جيناتHOXمن عوامل النسخ التىلها دور مؤكد في تكوين الدم الطبيعي. تم ربط تنظيم جيناتHOXبشكل غير منظم بالمسارات الحيوية لخلايا الدم الجذعيةالمكونه للوكيميا.
زيادة التعبير عن عدة أعضاء من عائلة HOX تعزز التجديد الذاتي وتسبب توقف التمايز في خلايا الجذع والخلايا السلفية الدموية. يمكن لجينات HOX أن تعزز تطوراللوكيميا الميلوديه الحادة((AMLمن خلال تكوين اندماجات مع جينات أخرى، أو فرط التعبير بسبب المنظمات العلوية المعدلة. أثبتت مستويات التعبير المرتفعة لبعض جينات HOXA أن لها تشخيصًا غير مواتٍ في. AML
في مرض AML، تحدد عدد من الطفرات الجينية المتكررة المحددة كيانات المرض ويمكن أن تتنبأ بتكهن المرضى. أحد التغيرات الجينية المتكررة الشائعة هو CBF في اللوكيميا النقوية الحادة لدى الأطفال. تم تصنيف CBF AML على أنه منخفض المخاطر وله تأثير تشخيصي إيجابي. في الدراسة الحالية، كانت الحالات التي تعاني من اضطرابات جينية متكررة في CBF مرتبطة بمستويات منخفضة من تعبير جينات. HOXA
المرضى الأطفال الذين لديهم إعادة ترتيب لجينKMT2Aلديهم أنماط طفرات مميزة ونتائج سريرية متفاوتة اعتمادًا على شركاء النقل المختلفة. بروتينات الاندماج الناتجة عن إعادة ترتيبKMT2Aتعطل التعبير عن جينات. HOXمراجعة العلاقة بين تعبير جيناتHOXAفي المجموعة المدروسة والحالات التي تحتوي على إعادة ترتيبKMT2A كانت جيناتHOXA5 و7 و9 و10 مرتبطة بإعادة ترتيبKMT2A (p<0.001).
الطفرة في(NPM1c) NPM1تؤدي إلى توطي NPM1 في السيتوبلازم.NPM1c يمارس تأثيره على جيناتHOXA/Bمن خلال زيادة تعبيرها عبر آليات تعديل السيتوبلازم والكروماتين. وهكذا يعملNPM1cكمحفز علوي لجيناتHOX.تم الكشف عن ذلك في الحالات المدروسة حيث وُجد ارتباط كبير بين تعبير جيناتHOXA5 و7 و9 و10 فوق الوسيط وNPM1c
(p = 0.004, 0.005, 0.006 and 0.004).
تحدث الطفرات في جين مستقبلFLT3في 10-15% من الأطفال المرضيوقد تم توثيقها على أنها مرتبطة بتشخيص سيء، وبالمثل فإن طفرةFLT3-ITDمع معدل تكرار عالٍ مرتبطة بتشخيص سيء في حالات AML لدى الأطفال. في العمل الحالي، أظهرت تعبيرات جينات5وHOXA10فوق الوسيط ارتباطًا كبيرًا بحدوث طفرة FLT3-ITD0.03)و0.009p = )، وفقطHOXA10مع بنسبه ARعالية
(p= 0.016) (AR > 0.4).
الحالات التي أظهرت HOXA5و7 تعبيرافوق الوسيط أظهرت اتجاهًا للارتباط بنسبه AR عالية)0.074 (p= 0.066,.
وفقًا لبروتوكول COG المعدل، تم تقسيم الأطفال الذين تم دراستهم إلى فئات منخفضة ومتوسطة وعالية المخاطر عند تشخيصهم لأول مرة وفقًا للخصائص الجينية للمرضى. تعبير جيناتHOXA5,7,9,10فوق الوسيط، بالإضافة إلى بنسبه AR العالية لـ FLT3-ITD، كانت مرتبطة بمخاطر عالية (p = 0.004, 0.002, 0.001, <0.001) . ثبت أنHOXA10هو عامل مستقل للخطر العالي الأولي. (p< 0.001) إدماج استجابة المرضى للعلاج في تصنيف المخاطر، تم تقسيم المرضى إلى فئات نهائية عالية المخاطر وفئات نهائية منخفضة المخاطر. أظهرت الحالات منخفضة المخاطر ارتباطًا بمعدل استجابة أفضل.تقييم استجابة المرضى للعلاج الكيميائي التحفيزي في العمل الحالي، كان التعبير عن جيناتHOXA9فوق الوسيط، وطفراتFLT3-ITDبنسبةAR(AR > 0.4)مرتبطة بمخاطر عالية. من ناحية أخرى، كان الطفرة في جينNPM1مرتبطة بخطر منخفض. أنماط التعبير الجيني لـHOXA4,5,7,9و10 جنبًا إلى جنب مع المتغيرات التنبؤية الأخرى لم تُظهر ارتباطًا بمعدل الاستجابة الكاملة باستثناء الخطر النهائي.
تم تحليل النتائج السريرية للمرضى من حيث التكرار التراكمي للانتكاس، فترة البقاء بدون مرض، وفترة البقاء على قيد الحياة في الحالات المدروسة. فيما يتعلق بالانتشار التراكمي للانتكاس؛ أظهرت الحالات عالية الخطورة انتشارًا تراكميًا أعلى للانتكاس وُجد أن الخطر العالي الأولي كان عاملًا مستقلًا (p = 0.002). أظهر التعبير عن HOXA7 و10 فوق الوسيط زيادة كبيرة في التكرار التراكمي للانتكاس، بالإضافة إلى حالات إعادة ترتيبKMT2Aوحالات AR العالية لطفرةFLT3-ITD
(p = 0.004, 0.018, 0.018 and 0.016).
أظهرت DFS الأسوأ ارتباطات مع تعبيرHOXA5فوق الوسيط وبالمثل معHOXA7وكذلك HOXA10 )0.002، و0.014p = 0.006,). من ناحية أخرى، كان DFS الأفضل مرتبطًا بحالات CBF والمرضى ذوي المخاطر الأولية المنخفضة. (p = 0.001)
أخيرًا، أظهرت البقاء على قيد الحياة (OS) اتجاهًا في الارتباط مع الحالات التي تعبر عن HOXA5 فوق الوسيط. بينما كان البقاء العام الأفضل مرتبطًا بتعبير(p < 0.001) CBF . أيضًا، كان هناك اتجاه للارتباط بتحسن البقاء العام وحالات NPM1 البرية (p = 0.064). أنماط التعبير الجيني لجينات HOXA4 و7 و9 و10 لم تُظهر ارتباطًا بالبقاء العام في الدراسة الحالية وكذلك طفرات FLT3-ITDبنسبهAR العالي

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.