Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2025.

Bibliography: pages 99-131.

Instigating novel therapeutic strategies to combat breast cancer has become an urgent need. Astaxanthin (ASX), a keto-carotenoid, has been confirmed to possess antitumor activity, yet studies on breast cancer are still limited. The present study was deployed to unveil ASX’s antitumor effects, alone or combined with doxorubicin (DOX), on 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA)-induced mammary tumors in Sprague‒Dawley female rats. Five groups of rats were assigned (n=10), including normal group, which received the vehicle only, whereas other groups received DMBA for tumor induction, after which: group 3 received ASX (25 mg/kg/day; orally), group 4 received DOX (2 mg/kg/week; i.p.), and group 5 received both drugs. This study focused on assessing the role of Notch-1 signaling, with some miRNAs orchestrating the pathway. Herein, ASX boosted miR-34a expression, which decreased the level of Notch-1 protein. In addition, miR-34a upregulation halted cell cycle progression by augmenting p21 protein level and triggering apoptosis by decreasing survivin and increasing Bax protein levels. Moreover, the downregulated miR-146a and miR-210 were escorted by decreased NF-κB and VEGF protein levels, respectively, suggesting their potential role in angiogenesis. Remarkably, ASX/DOX combination showed greater effects than either agent alone. Correlation and bioinformatics analyses manifested a significant relation among all studied parameters. The ASX’s restorative effect was further confirmed by histopathological examination. For the first time, this study verified ASX’s ability to abrogate DMBA-induced mammary tumors by impeding Notch-1 pathway, thus mitigating cell cycle progression and angiogenesis and augmenting apoptosis, exemplifying the interplay between Notch-1 and its downstream targets with different miRNAs.

يعد سرطان الثدي أحد أكثر أنواع السرطان شيوعًا في جميع أنحاء العالم، مع ارتفاع معدل الإصابة به، ويمثل ثاني أكثر أسباب الوفاة بالسرطان شيوعًا بين الإناث في جميع أنحاء العالم. وقد تتسبب العديد من العوامل الوراثية في حدوث الإصابة بسرطان الثدي، مثل الاضطراب في الجينات الأولية للأورام والجينات المثبطة للورم والالتهابات ونقص الجهاز المناعي واضطرابات مسارات الإشارات المختلفة.
وبالنسبة لمسارNotch فهو يتحكم في تكاثر الخلايا ويحث على التمايز خلال التطور الجنيني الطبيعي وتوازن الأنسجة لدى البالغين. وينظم مسار Notch-1 العديد من الجينات المختلفة، بما في ذلك cyclin-D1 وp21 و c-myc و survivin و .NF-κB ويظهر في بعض أنواع السرطان زيادة نشاط مسار Notch-1 مما يؤدي إلى انخفاض مستويات بروتين p21 ارتفاع مستويات بروتين survivin، مما يزيد من تكاثر الخلايا ويثبط موت الخلايا المبرمج وبالتالي زيادة نمو الورم. وعلاوة على ذلك، فقد تبين أن Notch-1 يلعب دورًا فعالاً ومسببًا للأورام في سرطان الثدي ويؤدي إلى زيادة نشاط NF-κB وVEGF، مما يعزز تكوين الأوعية الدموية.
بالإضافة إلى ذلك، فقد إتضح أن هناك خلل في مستوى التعبير الجيني للأحماض النووية الريبوزية متناهية الصغر في الأورام الخبيثة وذلك عن طريق اضطراب العديد من الآليات في الجسم. كما أظهرت الدراسات أن العديد من الأحماض النووية الريبوزية متناهية الصغر، بما في ذلك miR-34a و miR-146aو miR-210، تنظم مسار إشاراتNotch-1 .
وفي الآونة الأخيرة قد أصبح وضع استراتيجيات علاجية جديدة لمكافحة سرطان الثدي مطلبًا مهمًا. وفي الوقت الحاضر، أظهرت المواد الكيميائية النباتية تأثيرات واعدة في علاج سرطان الثدي عند دمجها مع العلاجات الكيميائية التقليدية، حيث تستهدف مسارات مختلفة بآليات مختلفة. وقد تم التأكيد على أن الأستازانثين، وهو أحد مركبات الكيتو كاروتينويد، يمتلك نشاطًا مضادًا للأورام، ومع ذلك فلا تزال الدراسات المتعلقة بسرطان الثدي والمتعلقة بهذا المركب محدودة. والجدير بالذكر أن الأستازانثين له تأثير مضاد للتكاثر، ويحث على موت الخلايا المبرمج، ويمنع هجرة الخلايا وغزوها من خلال استهداف العديد من مسارات الإشارات الجزيئية.
وفي ضوء هذه المعلومات، فقد هدفت الدراسة الحالية إلى الكشف عن التأثيرات المضادة للتكاثر، والتأثيرات المحفزة لموت الخلايا المبرمج، ومضادات تكوين الأوعية الدموية لعقار الأستازانثين، بمفرده أو مع الدوكسوروبيسين، على الأورام الثديية التي يسببها DMBA في الجرذان. وقد أوضحت هذه الدراسة تأثير مسار Notch-1 في سرطان الثدي من خلال تقييم الجينات التابعة له ودراسة بعض الأحماض النووية الريبوزية متناهية الصغر المنظمة لهذا المسار.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.