Thesis (M.Sc.) -Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 97-112.

Multiple sclerosis (MS) is a chronic condition characterized by immune cell infiltration and cytokine overproduction lead to inflammatory attacks on the myelin sheath, causing axonal destruction and resulting in motor impairments and psychological disorders. Depression is one of the most prevalent lifelong comorbidities that significantly deteriorates the quality of life in MS patients. A novel antidepressant, vortioxetine (VTX), with multi-modal action, is prescribed to manage depression and anxiety disorder. Additionally, VTX shows promising neuroprotective properties against neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and Parkinson's. The present study investigated the potential therapeutic efficacy of VTX against experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)-induced MS in mice. EAE was induced in mice through subcutaneous injection of rat spinal cord homogenate at the base of their tails.
Notably, treatment with VTX significantly improved EAE-induced motor disability, as evidenced by enhanced performance in open field, rotarod, and grip strength tests, alongside a reduction in immobility time during the forced swimming test, indicating an improvement in depressive behavior. These positive outcomes were supported by histological examinations and biochemical analyses. Mechanistically, VTX enhanced serotonin levels by inhibiting both SERT and IDO enzymes, thereby promoting the activation of 5-HT1A receptor. The latter triggered the stimulation of PI3K/Akt cascade that entailed activation/phosphorylation of CREB. This activation increased BDNF and MBP contents that mitigated demyelination in corpus callosum. Furthermore, VTX suppressed pS536 NF-ҡB p65 activity and reduced TNF-α production. The results underscore VTX's beneficial effects on disease severity in EAE-induced MS model by amending both inflammatory and neurodegenerative components of MS progression.

التصلب المتعدد (MS) هو حالة مزمنة تتميز بتسلل الخلايا المناعية والإفراط في إنتاج السيتوكينات مما يؤدي إلى هجمات التهابية على غمد المايلين، مما يسبب تدمير محور عصبي ويؤدي إلى إعاقات حركية واضطرابات نفسية. يعد الاكتئاب أحد أكثر الأمراض المصاحبة شيوعًا مدى الحياة والتي تؤدي إلى تدهور نوعية الحياة لدى مرضى التصلب المتعدد بشكل كبير. يوصف مضادات الاكتئاب الجديدة، فورتيوكسيتين (VTX)، مع عمل متعدد الوسائط، لإدارة الاكتئاب واضطراب القلق. بالإضافة إلى ذلك، يُظهر VTX خصائص وقائية واعدة للأعصاب ضد الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون. بحثت الدراسة الحالية في الفعالية العلاجية المحتملة لـ VTX ضد مرض التصلب العصبي المتعدد الناجم عن التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي (EAE) في الفئران. تم إحداث EAE في الفئران من خلال الحقن تحت الجلد لجناس الحبل الشوكي للفئران عند قاعدة ذيولها.
والجدير بالذكر أن العلاج باستخدام VTX أدى إلى تحسين كبير في الإعاقة الحركية الناجمة عن EAE، كما يتضح من الأداء المعزز في المجال المفتوح، والدوار، واختبارات قوة القبضة، إلى جانب انخفاض وقت عدم الحركة أثناء اختبار السباحة القسري، مما يشير إلى تحسن في السلوك الاكتئابي. تم دعم هذه النتائج الإيجابية من خلال الفحوصات النسيجية والتحليلات البيوكيميائية. ميكانيكيًا، قام VTX بتعزيز مستويات السيروتونين عن طريق تثبيط كل من إنزيمات SERT وIDO، وبالتالي تعزيز تنشيط مستقبل 5-HT1A. أدى هذا الأخير إلى تحفيز سلسلة PI3K / Akt التي استلزمت تنشيط / فسفرة CREB. أدى هذا التنشيط إلى زيادة محتويات BDNF وMBP التي خففت من إزالة الميالين في الجسم الثفني. علاوة على ذلك، قام VTX بقمع نشاط pS536 NF-κB p65 وخفض إنتاج TNF-α. تؤكد النتائج على التأثيرات المفيدة لـ VTX على شدة المرض في نموذج مرض التصلب العصبي المتعدد الناجم عن EAE عن طريق تعديل كل من المكونات الالتهابية والتنكسية العصبية لتطور مرض التصلب العصبي المتعدد.

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.