Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 100-112.

The reduced oral bioavailability of Flutamide (FLT) has hindered its effectiveness as a chemotherapeutic agent for prostate cancer treatment. Our study aimed to enhance FLT in vitro cytotoxicity and oral bioavailability via its incorporation into lipid nanocarriers that contained solid lipid (Precirol®) alone or in combination with anti-androgenic oils such as saw palmetto oil (SPO) and pumpkin seed oil (PSO). We employed the Box Behnken design (BBD) to optimize FLT-loaded nanocarriers, focusing on mean vesicular size, zeta potential, and entrapment efficiency. The optimized nanovesicles exhibited dimensions of 330.2 nm, a zeta potential of -43.1 mV, and an entrapment efficiency of 66.1%. Morphological analysis using TEM and SEM confirmed the spherical shape of the nanovesicles. DSC thermograms and X-ray diffractograms indicated decreased crystallinity of encapsulated FLT compared to free FLT. In vitro cytotoxicity studies demonstrated enhanced effects against prostate cancer cells (PC-3) for optimized FLT-loaded nanocarriers containing the 2 anti-androgenic oils over both nanocarriers containing no oils and free FLT suspension. In vivo pharmacokinetic analysis in male rats showed increased oral bioavailability for FLT-loaded nanocarriers with Cmax values of 559.35 ± 41.79 ng/ml and 670.9 ± 24.61 ng/ml for different formulations compared to the free FLT suspension with a Cmax value of 281.4 ± 94.33 ng/ml. These findings support FLT oral bioavailability improvement through nanocarriers encapsulation, advocating its utilization in prostate cancer therapy, and approving the additive anti-androgenic effect after its combination with SPO and PSO.


Consequently, the goals can be summarized as follows:
• Formulate different types of enhanced stable FLT-loaded lipid nanotransporters; one with spatially varied solid lipid only (Precirol®) & the other using solid lipid in addition to two different liquid lipids having enhanced BPE activity (PSO and SPO) with optimal particle size, zeta potential, and entrapment efficiency for enhancing the solubility, and therefore the bioavailability of FLT against prostate cancer using BBD for optimization of the different process parameters
• Confirming the enhanced cytotoxicity and oral bioavailability of the prepared optimized formula through in vitro assay using the PC-3 cell line and in vivo pharmacokinetic study via male rats in comparison with the free FLT suspension.

لقد أعاق انخفاض التوافر الحيوي الفموي لعقار الفلوتاميد (FLT) فعاليته كعلاج كيميائي لحالات سرطان البروستاتا. هدفت دراستنا إلى تعزيز السمية الخلوية لـ FLT في المختبر والتوافر الحيوي الفموي من خلال دمجه في حاملات نانوية دهنية تحتوي على دهون صلبة (Precirol) بمفرده أو بالاشتراك مع زيوت مضادة للأندروجين مثل زيت البلميط المنشاري (SPO) وزيت بذور اليقطين (PSO). تم استخدام تصميم Box Behnken لتحسين حاملات النانو المحملة بـ FLT، مع التركيز على متوسط حجم الحويصلات وجهد زيتا وكفاءة الاحتباس. أظهرت الحويصلات النانوية المحسنة حجما بلغ 330.2 نانومتر وجهد زيتا -43.1 مللي فولت وكفاءة احتباس66.1% . أكد التحليل المورفولوجي باستخدام المجهر الإلكتروني النافذ والمجهر الإلكتروني الماسح الشكل الكروي للحويصلات النانوية. أشارت مخططات التصوير الحراري DSC ومخططات حيود الأشعة السينية إلى انخفاض تبلور FLT المغلف مقارنةً بـ FLT الحر. أظهرت دراسات السمية الخلوية في المختبر تأثيرات محسنة ضد خلايا سرطان البروستاتا (PC-3) لحاملات نانوية مُحسَّنة محملة بـ FLT تحتوي على الزيوت المضادة للأندروجين على كل من الناقلات النانوية التي لا تحتوي على الزيوت المضاده للاندروجين و معلق ال FLT الحر. أظهر تحليل الحركية الدوائية في الجسم الحي في ذكور الفئران زيادة في التوافر الحيوي عن طريق الفم لحاملات نانوية محملة بـ FLT بقيم Cmax 559.35 ± 41.79 نانوجرام/مل و670.9 ± 24.61 نانوجرام/مل للتركيبات OF و WL مقارنةً بمعلق FLT الحر بقيمة Cmax 281.4 ± 94.33 نانوجرام/مل. وتدعم هذه النتائج تحسين التوافر الحيوي الفموي لـFLT من خلال تغليفه داخل الناقلات النانوية الدهنيه، مما يدعم استخدامه في علاج سرطان البروستاتا، و أيضا إمكانيه دمجه مع كلا من SPO وPSO مما يؤدي إلي تقليل الجرعه اليوميه من ال FLT و بالتالي تقليل آثاره الضاره.
وبذلك يمكن تلخيص أهداف الدراسة على النحو التالي :
•تحضير أنواع مختلفة من ناقلات الدهون النانوية المحسنة المستقرة المحملة بـ FLT؛ أحدهما يحتوي على دهون صلبة متنوعة مكانيًا فقط (Precirol) والآخر يستخدم الدهون الصلبة بالإضافة إلى نوعين مختلفين من الدهون السائلة ذات نشاط مضاد للاندروجين (PSO وSPO) مع حجم الجسيمات الأمثل وجهد زيتا وكفاءة الاحتجاز لتعزيز الذوبان، وبالتالي التوافر البيولوجي لـ FLT ضد سرطان البروستاتا باستخدام BBD لتحسين معلمات العملية المختلفة
•تأكيد السمية الخلوية المحسنة والتوافر البيولوجي عن طريق الفم للتركيبه المحضرة المحسنة من خلال اختبار في المختبر باستخدام خلايا البروستاتا السرطانيه PC-3 ودراسة الحركية الدوائية في الجسم الحي من خلال ذكور الفئران بالمقارنة مع معلق ال FLT الحر.

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.