Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 66-78.

Sporadic Alzheimer’s disease (SAD) is characterized by progressive
cognitive decline and pathological deposition of amyloid plaques as well as
neurofibrillary tangles. Induction of insulin resistance in the brain is accompanied
by memory decline, oxidative stress, and neurodegeneration which mimic the
pathologies associated with SAD.
This study aims to evaluate the effects of limettin, a kind of furanocoumarin
through using PD98059, an ERK1/2 inhibitor, in ameliorating SAD through
targeting extracellular regulated kinase (p-ERK1/2)/ glycogen synthase kinase (p-
GSK-3β), (Ser9)/ cAMP-response element binding protein (p-CREB) (Ser133)/
brain derived neurotrophic factor (BDNF) pathway.
Animals were divided into six groups (12 mice each) as follows:
Group 1 received ICV normal saline once then daily 1%DMSO/ i.p to serve as
the control group. Additionally, groups 2 and 3 were administered PD98059
(10 mg/kg; i.p) and limettin (15 mg/kg; i.p) dissolved in 1% DMSO,
respectively. Group 4 was injected with a single dose of streptozotocin (STZ;
3 mg/kg; ICV). Moreover, mice in group 5,6 received PD98059 and limettin,
respectively, 24 h after a single ICV-STZ injection. Animals received the
suggested treatment for 3 weeks.
Administration of PD98059 and limettin to STZ treated animals showed
enhanced memory performance which was confirmed by histopathological
improvement and increased numbers of intact neurons as well as cell viability and
reduced edema. Furthermore, PD98059 and limettin treated animals showed
increased % alternations as well as the number of arm entries in the Y maze test,
besides an increase in the time spent in the target quadrant in the Morris water maze.
Additionally, PD98059 and limettin treated groups reduced
neuroinflammatory markers viz., interleukin-6, nuclear factor kappa B, as well as
amyloid deposition, β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme, and tau
phosphorylation. Noteworthy, administration of PD98059 and limettin increased
neuroprotection as well as neuroplasticity through reducing hippocampal content of
p- ERK1/2, p-GSk-3β (Ser9), besides increasing p-CREB (Ser133), and BDNF.
Thus, based on these findings, PD98059 and limettin may have promising
effects in protecting against SAD and retarding the development of AD hallmarks.

يتميز مرض الزهايمر المتقطع (SAD) بتدهور إدراكي تدريجي وترسب مرضي للويحات الأميلويدية، بالإضافة إلى تشابكات ليفية عصبية. ويصاحب تحريض مقاومة الأنسولين في الدماغ تراجع في الذاكرة، وإجهاد تأكسدي، وتنكس عصبي، مما يُحاكي الأمراض المرتبطة بمرض الزهايمر المتقطع.
تهدف هذه الدراسة إلى تقييم آثار الليميتين، وهو نوع من الفورانوكومارين، باستخدام PD98059، وهو مثبط ERK1/2، في تحسين مرض الزهايمر المتقطع من خلال استهداف مسار كيناز منظم خارج الخلية (p-ERK1/2)/كيناز جليكوجين سينثاز (p-GSK-3β)، (Ser9)/بروتين ربط عنصر استجابة cAMP (p-CREB) (Ser133)/عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF). قُسِّمت الحيوانات إلى ست مجموعات (12 فأرًا لكل مجموعة) على النحو التالي:
تلقَّت المجموعة الأولى محلولًا ملحيًا عاديًا ICV مرة واحدة، ثم حقنت يوميًا بتركيز 1% DMSO/ i.p لتكون بمثابة المجموعة الضابطة. بالإضافة إلى ذلك، أُعطيت المجموعتان 2 و3 PD98059 (10 ملغ/كغ؛ i.p) وليميتين (15 ملغ/كغ؛ i.p) مذابًا في 1% DMSO، على التوالي. حُقِنت المجموعة 4 بجرعة واحدة من ستربتوزوتوسين (STZ؛ 3 ملغ/كغ؛ ICV). علاوة على ذلك، تلقت فئران المجموعتين 5 و6 PD98059 وليميتين، على التوالي، بعد 24 ساعة من حقنة ICV-STZ واحدة. وتلقَّت الحيوانات العلاج المقترح لمدة 3 أسابيع. أظهر إعطاء PD98059 والليميتين للحيوانات المعالجة بـ STZ تحسنًا في أداء الذاكرة، وهو ما تأكد من خلال التحسن النسيجي المرضي وزيادة عدد الخلايا العصبية السليمة، بالإضافة إلى حيوية الخلايا وانخفاض الوذمة. علاوة على ذلك، أظهرت الحيوانات المعالجة بـ PD98059 والليميتين زيادة في نسبة التناوب، بالإضافة إلى عدد مرات دخول الذراع في اختبار متاهة Y، بالإضافة إلى زيادة في الوقت المستغرق في الربع المستهدف في متاهة موريس المائية.
بالإضافة إلى ذلك، خفضت المجموعات المعالجة بـ PD98059 والليميتين من علامات الالتهاب العصبي، مثل إنترلوكين-6، وعامل كابا-ب النووي، بالإضافة إلى ترسب الأميلويد، وإنزيم انقسام بروتين سلائف الأميلويد في موقع بيتا، وفسفرة تاو. تجدر الإشارة إلى أن إعطاء PD98059 والليميتين زاد من الحماية العصبية، بالإضافة إلى المرونة العصبية، من خلال تقليل محتوى الحُصين من بروتينات p-ERK1/2 وp-GSk-3β (Ser9)، بالإضافة إلى زيادة p-CREB (Ser133) وBDNF. وبناءً على هذه النتائج، قد يكون لـ PD98059 والليميتين آثار واعدة في الحماية من الاضطراب العاطفي الموسمي وتأخير ظهور العلامات المميزة لمرض الزهايمر.

Issues also as CD.

Text in English and abstract in Arabic & English.