Thesis (Ph.D)-Cairo University, 2024.

Bibliography: pages 105-119.

Epilepsy is a neurological disorder characterized by recurrent spontaneous seizures alongside other neurological comorbidities. Cognitive impairment is the most frequent comorbidity secondary to progressive neurologic changes in epilepsy. Sigma 1 receptors (S1Rs) are involved in the neuroprotection and pathophysiology of both conditions and targeting these receptors may have the potential to modulate both seizures and comorbidities. The current research demonstrated the effect of clemastine (10 mg/kg, p.o), a non-selective σ1 receptor agonist, on pentylenetetrazol (PTZ) (35 mg/kg, i.p., every 48 hours for 14 doses)-kindling rats by acting on σ1 receptors through its anti-inflammatory/antioxidant capacity. Clemastine and phenytoin (30 mg/kg, p.o) or their combination were given once daily. Clemastine treatment showed a significant effect on neurochemical, behavioural, and histopathological analyses through modulation of σ1 receptors. It protected the kindling animals from seizures and attenuated their cognitive impairment in the Morris water maze test by reversing the PTZ hippocampal neuroinflammation/oxidative stress state through a significant increase in inositol-requiring enzyme 1 (IRE1), x-box binding protein 1 (XBP1), along with a reduction of total reactive oxygen species (TROS) and amyloid beta protein (Aβ). The involvement of σ1 receptors in the protective effects of clemastine was confirmed by their abrogation when utilizing NE-100, a selective σ1 receptor antagonist. In light of our findings, modulating σ1 receptors emerges as a compelling therapeutic strategy for epilepsy and its associated cognitive impairments. The significant neuroprotective effects observed with clemastine underscore the potential of σ1 receptor-targeted treatments to address both the primary symptoms and comorbidities of neurological disorders.

الصرع هو اضطراب عصبي يتميز بنوبات عفوية متكررة إلى جانب أمراض عصبية أخرى. الضعف الإدراكي هو الاعتلال المصاحب الأكثر شيوعًا للتغيرات العصبية التقدمية في الصرع. تشارك مستقبلات سيجما 1 في الحماية العصبية والفيزيولوجيا المرضية لكلتا الحالتين، وقد يكون لاستهداف هذه المستقبلات القدرة على تعديل كل من النوبات والأمراض المصاحبة. أظهر البحث الحالي تأثير الكليماستين (10 مجم/كجم، عن طريق الفم)، وهو ناهض غير انتقائي لمستقبلات سيجما 1، على البنتيلين تيترازول (35 مجم/كجم، في الغشاء البيرتونى، كل 48 ساعة لمدة 14 جرعة) عن طريق التمثيل على مستقبلات سيجما 1 من خلال قدرتها المضادة للالتهابات/مضادات الأكسدة. تم إعطاء الكليماستين والفينتوين (30 مجم / كجم، عن طريق الفم) أو مزيجهما مرة واحدة يوميًا. أظهر علاج الكليماستين تأثيرًا كبيرًا على التحليلات الكيميائية العصبية والسلوكية والتشريحية المرضية من خلال تعديل مستقبلات سيجما 1. لقد قام بحماية الحيوانات المشتعلة من النوبات وخفف من ضعفها الإدراكي في اختبار متاهة موريس المائية عن طريق عكس حالة الالتهاب العصبي / الإجهاد التأكسدي من خلال زيادة كبيرة في IRE-1 والبروتين المرتبط ببروتين ربط اكس بوكس 1، إلى جانب انخفاض إجمالي أنواع الأكسجين التفاعلي وبروتين بيتا الأميلويد. تم تأكيد تورط مستقبلات سيجما 1 في التأثيرات الوقائية للكليماستين من خلال إلغائها عند استخدام NE-100، وهو خصم انتقائي لمستقبلات سيجما 1. في ضوء النتائج التي توصلنا إليها، يظهر تعديل مستقبلات سيجما 1 كإستراتيجية علاجية مقنعة للصرع والإعاقات الإدراكية المرتبطة به. تؤكد التأثيرات الوقائية العصبية الكبيرة التي لوحظت مع الكليماستين على إمكانات العلاجات التي تستهدف مستقبلات سيجما 1 لمعالجة الأعراض الأولية والأمراض المصاحبة للاضطرابات العصبية.

Issued also as CD

Text in English and abstract in Arabic & English.